北陸先端科学技術大学院大学
マテリアルサイエンス

　6月28日（水）～30日（金）の3日間、東京ビッグサイト（東京都江東区有明）でBio Tech 2017(第16回 バイオ・ライフサイエンス研究展)が開催されます。同展示会内で催される、大学・国公立研究所の研究者がバイオ研究の成果発表を行う「第14回アカデミックフォーラム」に、本学から以下の2研究室が出展します。
　ご来場の際にはぜひお立ち寄りください。

詳細はこちらをご覧ください。
・Bio Tech2017 公式サイト　http://www.bio-t.jp/
・アカデミックフォーラム ページ　http://www.bio-t.jp/Academia/About/　

　生命機能工学領域の藤本健造教授らの研究チームは、 日華化学株式会社（本社：福井市、代表取締役社長：江守康昌、以下日華化学）と共同研究を行い、同研究室の保有する研究成果と、日華化学のコア技術である精密有機合成の知見を生かし、超高速遺伝子解析用試薬の安定供給・品質の確保を実現しました。

　この試薬は、藤本教授らが発明者である基本特許を使用しており、国内外の研究者や企業から多くの問合せを受けていました。今回、日華化学との共同研究を通じて、合成プロセスの改良により大幅なコストダウンと安定供給を実現したものです。今後、国内外の研究者や企業での利用、応用が期待されます。

■研究概要　
　藤本研究室では、光を用いて遺伝子を操作する全く新しい独自の技術を追求しています。藤本教授が開発した核酸試薬を用いることで、DNAを自在に光で高速操作できるようになり、高速遺伝子解析が可能となるだけでなく、細胞内の遺伝子発現を光制御できるようになりました。研究室では、これからも医療・健康分野に焦点を当てながら、生命科学の枠を超えて様々な分野への貢献を目指し研究を進めています。

■今後の展開
　光を用いた核酸類操作は、従来の酵素を用いた遺伝子操作と比較して操作性、機械化への適用度、コスト、時空間制御といった点で優れていると考えられます。LED光を照射した時だけ、照射した場所にのみ操作でき、しかも誰もがスイッチ１つで操作可能なユーザーフレンドリーな技術として期待されています。細胞内での遺伝子発現制御にも最近有効であることが見出されており、手軽な遺伝子診断システムをはじめ、局所疾患への医療応用など幅広い分野への貢献が期待されます。


日華化学株式会社プレスリリース
http://www.nicca.co.jp/01topics/2016/09/post-194.html

平成28年9月15日

国立大学法人長崎大学 国立大学法人東京大学大学院総合文化研究科 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学

分子自己集合の常識が覆る！？
自己集合で低対称な分子集合体を形成できることを発見

ポイント

• 分子自己集合によるC₁対称性分子集合体の形成を発見し、分子低対称化に基づく光物性変化を確認した。
• 低対称な分子集合体の形成は大きなエントロピーロスを伴うため、分子自己集合で得ることは困難だと考えられていた。
• 低対称構造を有する分子集合体を得るための新たなアプローチを提供し、低対称構造に基づく新奇機能性材料の創出につながる可能性がある。

【研究の背景】

　分子自己集合は自然界で一般的に観測される現象であり、小さな分子がひとりでに集まって巨大な集合構造が構築される現象のことを指します。身近な例では雪の結晶が成長する過程がそうであり、規則的で様々な形状を持つ美しい雪の結晶が報告されています。近年では新しい材料を作り出す手法にこの分子自己集合を取り入れる試みが盛んであり、自己集合性化合物に関する研究はノーベル化学賞の有力候補とされています（図1）。

図1. 金属イオンと有機分子の自己集合によって得られる分子集合体の例

　自己集合性化合物の一番の特徴は、雪の結晶でも見られるような、規則的で美しく対称性の高い構造です。これは、分子自己集合の過程が系の乱雑さを表す指標であるエントロピーを大きく減少させる反応であるため、自己集合によるエントロピーの損失を少しでも抑えるため、生成物の構造は高配置エントロピーをもつ対称性の高い構造体になりやすいことに由来しています。自然界では自己集合によって形成する酵素やDNAが生体活動を司っていますが、人類はまだそれらに匹敵するような洗練された機能をもつ自己集合性化合物を合成できていません。この理由は、酵素やDNAが人工的な自己集合性化合物と異なり、低対称で高い複雑性を持つ集合体であるためです。自己集合によって様々な集合構造が合成できることが当たり前となった今日では、自然界で達成されている複雑な仕組みを人工分子系でも達成するため、得られる分子集合体を低対称化する試みや複雑性を付与する研究が盛んに行われています。

【研究内容】

　酵素やDNAは水素結合や分子間相互作用のような弱い会合力の協同作用によって自己集合構造を形成しています。研究グループは、自己集合の仕組みに弱い会合力の協同作用を取り入れることで、新しいタイプの分子集合体の合成を探索しました。その結果、水素結合能を持つ有機分子とカチオン性遷移金属錯体（注1）の組み合わせから、通常の自己集合では得ることが困難な最も対称性の低いC₁の分子対称性を持つ分子集合体が得られることを発見しました（図2）。

図2. 有機化合物と遷移金属錯体を用いたC1対称性分子集合体の形成

　さらに、分子自己集合によって遷移金属錯体の物性が大きく変化することも明らかにしました。遷移金属錯体が有機分子と分子集合体を形成すると、金属錯体の発光特性が大きく向上（高エネルギー化・高効率化・長寿命化）しました。次に研究グループは、用いた遷移金属錯体が2種類の光学異性体の混合物であることに目をつけ、低対称な分子集合構造がキラル光学特性（注3）に与える影響を調べました。その結果、分子自己集合に基づく低対称化（Symmetry-breaking assembly）によって、キラルな遷移金属錯体から観測される円偏光発光の異方性因子g_lum値が向上することを明らかにしました（図3）。類似な遷移金属錯体を用いてもSymmetry-breaking assemblyを伴わない場合はg_lum値に変化がなかったことから、このg_lum値の変化は低対称構造に由来する物性変化であると結論しました。

図3. 分子低対称化にともなうキラル光物性の変化

【今後の展開】

　従来の分子自己集合では、得られる化合物の構造は対称性の高い構造という常識があり、低対称構造体を自己集合によって合成することは困難とされてきました。本研究では分子自己集合の常識を覆し、C₁対称性を持つ分子集合体を得ることに成功し、その低対称構造に由来する特徴的な物性変化も明らかにしました。この研究成果は、低対称構造を有する分子集合体を得るための新たなアプローチを提供するだけでなく、低対称な分子集合体を用いた機能性材料の礎となる可能性があります。

【謝辞】

　本研究は、科研費「若手研究（課題番号：JP19K15589）」、科研費「基盤研究C（課題番号：JP20K05542）」「新学術領域研究「配位アシンメトリー」（課題番号：JP19H04569、JP19H04587）」、「新学術領域研究「水圏機能材料」（課題番号：JP22H04554）」、「文部科学省 マテリアル先端リサーチインフラ（課題番号：JPMXP1222JI0014）」、JSPS国際交流事業「ナノ空間を反応場・デバイスとして活用する物質科学国際拠点の構築」（整理番号R2906）、長崎大学卓越大学院プログラム（整理番号1814）、日揮・実吉奨学会研究助成、野口遵研究助成、小笠原敏晶記念財団一般研究助成、泉科学技術振興財団研究助成、高橋産業経済研究財団研究助成
　の支援により実施されました。

【発表雑誌】

【用語解説】

令和5年1月16日

　学生のZUMILA, Haililiさん（博士後期課程2年、バイオ機能医工学研究領域、藤本研究室）が2022年度日本化学会北陸地区講演会と研究発表会において優秀ポスター賞を受賞しました。

　北陸地区講演会と研究発表会は、毎年秋に、金沢大学、福井大学、富山大学、北陸先端科学技術大学院大学のいずれかの大学にて開催しています。特別講演のほか、ポスター発表があり、200～300名が参加しています。
　今回、2022年度日本化学会北陸地区講演会と研究発表会は、令和4年11月11日に富山大学にて開催されました。

■受賞年月日
　令和4年11月16日

■発表題目
　Development of 3-cyanovinylcarbazole induced ultra-fast photocrosslinking mediated DNA circuits
　（超高速DNA光架橋反応を用いたユニークなDNA回路開発）

■発表者名
　ズミラ ハリリ、セティ シダント、藤本 健造

■受賞対象となった研究の内容
　DNAはナノスケールのバイオ高分子として知られており、過去数十年の間に様々なナノスケールの分子デバイスの構築に利用されてきました。今回、研究室オリジナルの超高速DNA光架橋剤である3-シアノビニルカルバゾールを用いて、光エネルギーによって制御可能な新しいDNA回路の設計に挑戦しました。高いDNA架橋率を実現することで、望ましくない複合体を防ぎつつ、高速にDNAの入力順を計算できるような光誘起メモリ回路の構築に成功しました。

■受賞にあたって一言
　この度は、2022年度日本化学会北陸地区講演会と研究発表会におきまして、このような賞を頂けたことを大変光栄に思います。本研究の遂行にあたり、日頃よりご指導いただいている藤本健造教授にこの場をお借りして心より御礼申し上げます。また、多くのご助言やディスカッションにご協力頂いた藤本研究室の皆様に深く感謝いたします。

令和4年11月22日

　生命機能工学領域の藤本 健造教授らの論文がWiley社刊行の Journal of Chemical Technology and Biotechnology誌の表紙(Front cover)に採択されました。

■掲載誌
Journal of Chemical Technology and Biotechnology
掲載日2021年12月2日

■著者
Kenzo Fujimoto^*, Masakatsu Ichikawa, Shigetaka Nakamura

■論文タイトル
Photoinduced aggregation of liposome modified with DNA containing ultrafast DNA photo-cross-linker

■論文概要
　脂質二分子膜により構成されるリポソームは細胞膜のモデル系及びドラッグデリバリーのキャリアーとして魅力的なバイオ高分子である。本研究では、光に応答するDNAをリポソーム膜に修飾させることで、リポソーム同士を光照射エネルギー依存的に会合させることに成功した。さらに、この会合したリポソーム群を別の波長で光照射することで解離させることも可能となった。リポソームの会合状態を光制御するという今までにない独自のリポソーム操作性を実現することに成功した。本成果は細胞間相互作用解析やリポソームを基盤としたドラッグデリバリー開発に役立つものと期待される。

論文詳細：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jctb.6941
表紙詳細：https://onlinelibrary.wiley.com/toc/10974660/2022/97/1

令和3年12月13日

　学生のRuchikaさん（博士後期課程3年、生命機能工学領域、塚原研究室）が国際会議5th World Plant Genomics and Plant Science Congress（Plant Genomics 2021）においてYoung Scientist Awardを受賞しました。

　Plant Genomics 2021は、「植物ゲノミクスと植物科学のビジョンを超える」をテーマとした国際会議で、令和3年9月27日から28日にかけてフランスのパリで開催されました。
　Plant Genomics Congressは、世界中の学界と産業界の専門家、研究者、意思決定者のユニークで国際的な組み合わせが集まり、知識、専門知識、研究革新を交換して、世界クラスの植物ゲノミクスを構築する最高のイベントとなっています。

■受賞年月日
　令和3年9月27日

■研究題目、論文タイトル等
RNA-Seq-based identification and analysis of uridine-to-cytidine RNA editing related genes in Arabidopsis thaliana

■研究者、著者
Ruchika, Toshifumi Tsukahara

■受賞対象となった研究の内容
Cytosine-to-Uridine (C-to-U) and adenine-to-inosine (A-to-I) RNA editing involves the deamination phenomenon, which is common in animals and plants; however, the amination of U-to-C is confined to the plants. In this study, the high-throughput RNA sequencing (RNA-seq) of 12-days-old Arabidopsis seedlings was performed, which enables transcriptome-wide identification of RNA editing sites to analyses differentially expressed genes (DEGs) and nucleotide base conversions. The results showed that DEGs were expressed to higher levels in 12-days-old seedlings than in 20-days-old seedlings. This was confirmed by higher higher. Fragment Per Kilobase of transcript per Million mapped reads (FPKM) values, read counts, and more up-regulated genes, in 12-days-old seedlings. Additionally, pentatricopeptide repeat (PPR) genes were also expressed at higher levels as indicated by the log2FC values. The U-to-C RNA editing are predominantly found in the untranslated region (UTR) region of the mature mRNA and affect its secondary structure. Our results suggest that U-to-C RNA editing in mature transcripts impacts plant physiology. Furthermore, we investigated the physiological role of U-to-C RNA editing in Arabidopsis by using the transcription inhibitor, Actinomycin D (ActD). Addition of ActD to the cell suspension culture of transgenic Arabidopsis generated by Agrobacterium-mediated transformation revealed that single nucleotide conversion adversely affects the secondary structure and mRNA half-life of PPR protein.

■受賞にあたって一言
It is my great honour to receive the Young Scientist Award at Plant Genomics 2021. First of all I would like to make a special mention of my supervisor Professor Toshifumi Tsukahara, for his constant support and believe on me throughout my doctoral study in Japan. I would like to thank him, who saw the capabilities in me and nurtured my passion for doing a quality research. His discussions have always added the value to my research. Special cheers to all the Tsukahara lab members, this award is definitely an effort by all of us together and will be shared equally among all of us. At the same, I would also like to take this opportunity to thank the judging committee at the conference who selected me as the candidate for this award. Finally, I would like to thanks my parents and family members for always encouraging me to continue the hard work and morally supporting throughout my good and bad times.

令和3年10月25日

　8月23日（月）～9月17日（金）の期間、国内最大規模の産学マッチングイベントである「イノベーション・ジャパン2021～大学見本市Online」がオンライン開催されます。
　本学からは大学等シーズ展示に以下の出展をします。

新型コロナウイルスのアクセサリータンパク質ORF8大量合成に成功

　石川県立大学　森 正之准教授、今村 智弘特任講師、東村 泰希准教授が中心となり北陸先端科学技術大学院大学 生命機能工学領域の大木 進野教授と共同で、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のアクセサリータンパク質ORF8について、独自に開発したタンパク質大量合成システムを用いて均一に大量合成することに成功しました。本研究成果は、「Plant Cell Reports」に公開されました。

　SARS-CoV-2が引き起こす新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、現在世界で猛威を振るっております。COVID-19の克服には、SARS-CoV-2のもつタンパク質の機能解明が必須であります。SARS-CoV-2のゲノム配列の解読により、SARS-CoV-2は、少なくとも１６種類の非構造タンパク質、４種類の構造タンパク質、少なくとも６または７種類のアクセサリータンパク質を感染細胞で合成することが明らかとなっております。この中で、アクセサリータンパク質の１つであるORF8タンパク質は、近縁ウイルスのORF8タンパク質と比べ相同性が低く、SARS-CoV-2において特徴的なタンパク質であります。ORF8は、免疫や炎症に関わるタンパク質に結合する可能性が報告されております。さらに、ORF8遺伝子領域が欠失したSARS-CoV-2株は、重症化しにくいことが報告されております。このことから、ORF8タンパク質は、COVID-19の重症化に関与していることが示唆されてきております。しかし、OFR8タンパク質の機能は解明されておりません。

　ORF8タンパク質の機能解明には、均一なORF8タンパク質を大量に合成することが必要です。しかし、ORF8タンパク質は分子内に3か所のジスルフィド 結合（S-S結合）を持ち、さらにS-S結合で2量体になる複雑なタンパク質です。そのため大腸菌での均一なORF8の合成は極めて困難であります。そこで、我々は、これまでにタバコ培養細胞（タバコBY-2細胞）を宿主として独自に構築した大量タンパク質合成システムを用いてORF8タンパク質の大量合成を試みました。この合成システムの特徴は、薬剤（エストラジオール）の添加によって、S-S 結合をもつ複雑な目的タンパク質を同調的に大量合成することができます（図１）。この生産システムを用いてORF8タンパク質の合成を試みたところ、培養液1 LあたりORF8タンパク質を約10 mg合成することに成功しました（図２）。合成したORF8タンパク質を核磁気共鳴（NMR）装置により解析を行ったところ、均一な構造を持つORF8タンパク質が生産されていることが明らかとなりました（図３）。

　本研究成果によって、タバコBY-2細胞を用いて、均一なORF8タンパク質の大量合成に成功しました。今後、本システムで合成したORF8を用いて、ORF8の機能が明らかになることが期待されます。さらに、ORF8をターゲットにした治療薬の開発が期待できます。

【論文情報】

図１：植物ウイルスを利用した薬剤誘導型ORF8タンパク質合成システムの概略図
①薬剤活性型転写因子（XVE）の発現。②薬剤（エストラジオール）添加によるXVEの活性化。③XVEによるトバモウイルス-ORF8融合遺伝子の発現。④リボザイムによるmRNA3'末端の切断。⑤サブゲノムRNAのmRNAの増幅。⑥ORF8タンパク質の翻訳。⑦ORF8タンパク質の細胞外への移行。ORF8タンパク質は、二量体を形成する。

図２：タバコ培養細胞を用いたORF8タンパク質の合成
(A) ORF8タンパク質を合成するタバコBY-2細胞 (B)薬剤誘導処理を行ったタバコBY-2細胞 (C) 培養液中に放出されたORF8タンパク質。矢じり：ORF8タンパク質、M：分子量マーカー

図３：ORF8タンパク質のNMRスペクトル
(A) ORF8タンパク質の¹H NMRスペクトル (B) ¹⁵NラベルをしたORF8タンパク質の二次元NMRスペクトル（¹H-¹⁵N HSQC）

令和3年1月7日

　生命機能工学領域の橋本浩寿(平成26年3月修了)、中村重孝助教、藤本健造教授の研究成果を中心とした論文が国際化学会誌の表紙に採択されました。

■掲載誌
　ChemBioChem (Wiley, IF = 2.845）2017年 20巻表紙

■著者
　Shigetaka Nakamura(助教), Hirokazu Hashimoto, Satoshi Kobayashi, Kenzo Fujimoto(教授).

■タイトル
　Photochemical acceleration of DNA strand displacement using ultrafast DNA photo-cross-linking
　(超高速DNA光架橋反応を用いたDNA鎖交換反応の光化学的高速化)

■概要
　DNA鎖交換反応は体内においても遺伝子複製や転写の際に起こる生化学的に重要な反応であるとともに、試験管内でもPCRやチップ上での一塩基多型解析などライフサイエンス分野でも使用されている重要な反応です。しかし、反応の進行には時間を要する為、遺伝子解析のボトルネックとなっており、その高速化が求められていました。今回、超高速DNA光架橋反応を用いることにより、光照射をトリガーとしてDNA鎖交換反応を高速化することに成功しました。また、光照射のエネルギーに従い、DNA鎖交換反応の速度を制御可能であることも見出しました。
　今後は高速遺伝子解析や細胞内遺伝子操作の高速化に向けた応用が期待されます。


　論文詳細：　http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cbic.201700511/abstract　

平成29年10月12日

BioSeeds株式会社 金沢大学 北陸先端科学技術大学院大学 一般財団法人北陸産業活性化センター

下水中の新型コロナウイルス検出・監視により
感染拡大防止につなげる下水サーベイランス技術の開発

　本プロジェクトは、BioSeeds株式会社（代表機関）のほか、JAIST、金沢大学、東京大学、一般財団法人北陸産業活性化センターの５機関連携の体制で進めます。
　事業予算は、総額で約14,000千円を予定しています。

　BioSeeds株式会社が2021年度に開発した高感度コロナウイルス迅速簡便検査法（以下、RICCA）のノウハウをベースに、定量化可能な検出法（定量型RICCA）への改良を行います。さらに、金沢大学本多了教授の下水中に存在するコロナウイルスの検出・分析技術、JAIST高木昌宏教授の下水マイクロバイオーム解析技術、東京大学一木隆範教授の可搬型PCR装置による検出技術、一般財団法人北陸産業活性化センターのユーザビリティ評価といった、優れた技術を有する連携機関と共に本プロジェクトを推進し、付加価値の高い下水サーベーランスサービスを開発、社会実装することで、コロナウイルス感染症等の新規感染症防止対策と、経済活動の両立を目指します。

【プロジェクトの概要】
研究開発プロジェクト名：
集団感染の早期発見と老人ホーム・診療所などを対象とした予防のため、現場で下水を監視する高感度新型コロナウイルス迅速簡便検査法の開発

プロジェクトマネージャー：
BioSeeds株式会社 代表取締役社長 Biyani Manish（ビヤニ　マニシュ）

参画機関：
BioSeeds株式会社、JAIST、金沢大学、東京大学、一般財団法人北陸産業活性化センター

事業期間：
令和4年10月から令和5年3月20日まで

研究開発のイメージ：

【会社概要】
BioSeeds株式会社

【本プレスリリースに関する照会先】
BioSeeds株式会社
ビヤニ、上田　TEL：0761-51-1591

令和4年11月1日

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

ナノ粒子と近赤外レーザー光でマウス体内のがんを検出・治療できる！
～ ガンマ線架橋したゼラチン-液体金属ナノ粒子の開発により実現 ～

ポイント

• 液体金属に生体分子を吸着させた複合体へのガンマ線照射によりコア-シェル型の構造を持つナノ粒子の作製に成功
• ガンマ線架橋したゼラチン-液体金属ナノ粒子がEPR効果により腫瘍に集積し、マウスに移植したがんの可視化と、光熱変換によるがん治療が可能であることを実証
• 当該ナノ粒子と近赤外光を組み合わせた新たながん診断・治療技術の創出に期待

【研究背景と内容】
　ガリウム・インジウム（Ga/In）合金からなる室温で液体の金属（液体金属）は、高い生体適合性と優れた物理化学的特性を有することが知られており、とりわけナノ粒子化した液体金属をバイオメディカル分野に応用する研究に大きな注目が集まっている。研究チームでも、液体金属をがん患部に送り込むことができれば、生体透過性の高い近赤外レーザー光を用いることで、患部の可視化や光熱変換を利用した、新たながんの診断や治療が実現できるのではないかと考え、研究をスタートさせた。
　液体金属をナノ粒子化するためには煩雑な合成プロセスが必要であり、ナノ粒子化した液体金属の構造や機能を溶媒中で安定的に保持させることは難しい。そこで、研究チームは、液体金属をがん患部まで送り、がん細胞内に取り込ませるために、液体金属表面に生体高分子（ゼラチン、DNA、レシチン、牛血清蛋白質）を吸着させたコア-シェル型ナノ粒子の作製を試みた。Ga/In液体金属と生体分子の混合物に超音波照射することで、コア-シェル型ナノ粒子を形成できることを見出したが、そのままではナノ粒子の構造を水中で安定的に維持させることはできなかった。
　この問題を解決するために、ナノ粒子表面の生体高分子がバラバラにならないよう、量子ビーム（ガンマ線）架橋反応を利用すれば、架橋剤などの細胞毒性を有する薬剤を用いることなく、生体高分子の特性を保持したまま安定化できると考えた。この方法でガンマ線架橋したゼラチン-液体金属ナノ粒子は、30日以上の粒径安定性を有していること、細胞に対し高い膜浸透性を有し毒性が無いこと、近赤外レーザー光照射により発熱が起こることが確認できたため、がん患部の可視化と治療効果について試験を行った。
　大腸がんを移植して10日後のマウスに、ゼラチン-液体金属ナノ粒子を投与し、4時間後に740～790 nmの近赤外光を当てたところがん患部だけが蛍光を発している画像が得られ、当該ナノ粒子がEPR効果によりがん組織に取り込まれていることが分かった（図2（左））。そこで、当該ナノ粒子が集積した患部に対して808 nmの近赤外レーザー光を照射したところ、光熱変換による効果で26日後には、がんを完全に消失させることに成功した（図2（右））。
　さらに、ゼラチン-液体金属ナノ粒子の細胞毒性と生体適合性を評価した。2種類の細胞［マウス大腸がん由来細胞（Colon-26）、ヒト胎児肺由来正常線維芽細胞（MRC5）］を培養する培養液中に、ゼラチン-液体金属ナノ粒子を、添加量を変えて投与・分散させ、24時間後に細胞内小器官であるミトコンドリアの活性を指標として細胞生存率を測定した結果、細胞生存率の低下は見られず、細胞毒性はなかった（図3）。また、ゼラチン-液体金属ナノ粒子をマウスの静脈から投与し、生体適合性を血液検査（1週間調査）と体重測定（約1ヵ月調査）により評価したが、いずれの項目でもゼラチン-液体金属ナノ粒子が生体に与える影響は極めて少ないことがわかった。
　これらの成果は、今回開発した生体高分子のナノ粒子コーティング技術が、革新的がん診断・治療法の基礎に成り得ることを示すだけでなく、ナノテクノロジー、光学、量子ビーム工学といった幅広い研究領域における材料設計の技術基盤として貢献することを十分期待させるものである。

　本成果は、2021年12月20日に先端材料分野のトップジャーナル「Applied Materials Today」誌（Elsevier発行）のオンライン版に掲載された。なお、本研究は、日本学術振興会科研費（基盤研究A）及び総合科学技術・イノベーション会議 官民研究開発投資拡大プログラム(Public/Private R&D Investment Strategic Expansion PrograM：PRISM)の支援のもと行われたものである。

図1. ガンマ線を利用した生体分子-液体金属ナノ複合体の合成と当該ナノ粒子を活用した光がん療法の概念。
LM: 液体金属、NIR: 近赤外、FL: 蛍光。

図2. ナノ粒子をがん患部に集積・可視化（左）し、光照射によりがんを治療（右）。

図3. CCK-8法によるゼラチン-液体金属ナノ粒子の細胞毒性評価。
赤：マウスの大腸がん細胞、グレー：ヒトの正常細胞、
RIPA: Radioimmunoprecipitation Buffer（細胞や組織の溶解に
使用される緩衝液、本実験の陽性対照に利用）

【論文情報】

【関連研究情報】

北陸先端科学技術大学院大学（JAIST）、先端科学技術研究科物質化学領域の都研究室では、近赤外レーザー光により容易に発熱するナノ材料の特性（光発熱特性）に注目し、これまでに、"三種の神器"を備えた多機能性グラフェン（2020年4月23日 JAISTからプレス発表）、ナノテクノロジーと遺伝子工学のマリアージュ（2020年8月17日 JAISTからプレス発表）、がん光細菌療法の新生（2021年2月16日JAISTからプレス発表）などの光がん療法を開発している。
量子科学技術研究開発機構（QST）、先端機能材料研究部プロジェクト「生体適合性材料研究」では、量子ビーム微細加工技術による先端医療デバイスの創製の一環として、これまでに、診断や創薬における微量検体の分析性能が数10倍に！（2019年6月25日 QSTからプレス発表）、平面状の細胞シートが立体的に！細胞が自分の力でシートを３次元化（2021年7月14日QSTからプレス発表）などの機能性材料作製技術を開発している。

【用語説明】

*1　ガンマ線
ガンマ線とは、放射性同位元素（コバルト60など）の崩解によって放出される量子ビームの一種。
*2　液体金属
室温以下あるいは室温付近で液体状態を示す金属のこと。例えば、水銀（融点マイナス約39℃）、ガリウム（融点約30℃）、ガリウム-インジウム合金（融点約15℃）がある。
*3　コア-シェル型
コアは核、シェルは殻を意味し、一つの粒子で核と殻の素材が異なるものをこのように呼ぶ。
*4　EPR効果
100nm以下のサイズに粒径が制御された微粒子は、正常組織へは漏れ出さず、腫瘍血管からのみがん組織に到達して患部に集積させることが可能である。これをEPR効果（Enhanced Permeation and Retention Effect）という。
*5　近赤外レーザー光
レーザーとは、光を増幅して放射するレーザー装置、またはその光のことである。レーザー光は指向性や収束性に優れており、発生する光の波長を一定に保つことができる。とくに700～1100 nmの近赤外領域の波長の光は生体透過性が高いことが知られている。

令和3年12月21日

　9月28日（月）～11月30日（月）の期間、国内最大規模の産学マッチングイベントである「イノベーション・ジャパン2020～大学見本市Online」がオンライン開催されます。
　本学からは大学等シーズ展示に以下の３件を出展します。

詳細はこちらをご覧ください。
・イノベーション・ジャパン2020公式サイト
・イノベーション・ジャパン2020出展者一覧

多糖膜が超らせん構造によって湿度変化に瞬間応答
－ナノスケールから再組織化－

PRポイント

• ナノメートルスケールから階層的に再組織化されたマイクロファイバー
• 湿度変化に瞬間応答して曲がる天然高分子のフィルム

北陸先端科学技術大学院大学（学長・寺野稔、石川県能美市）の先端科学技術研究科、環境・エネルギー領域の、博士後期課程大学院生ブッドプッド クリサラ、桶葭 興資准教授、岡島麻衣子研究員、金子 達雄教授らは、シアノバクテリア由来の多糖サクランを用いて、水中で自ら形成するマイクロファイバーが乾燥時に２次元蛇行構造、３次元らせん構造など高秩序化することを見出した。さらにこの構造を利用して、水蒸気をミリ秒レベルで瞬間感知して屈曲運動を示すフィルムの作製に成功した。天然由来の代表物質でもある多糖をナノメートルスケールから再組織化材料としたこととしても意義深い。光合成産物の多糖を先端材料化する試みは、持続可能な社会の構築に重要である。 　多糖は分子認識や水分保持など、乾燥環境下で重要な役割を果たす。しかし、天然から抽出された多糖が潜在的に持つ自己組織化を活用することはこれまで困難であった。特に、セルロースナノファイバーなど分子構造を制御した透明素材などはできても、外界変化への応答材料には利用されてこなかった。一方で、我々の研究グループはこれまでに、シアノバクテリア由来の多糖サクランに関する研究を進め、超高分子量の物性やレアメタル回収能など様々な特性を持つ多糖であることを明らかにしてきた。本研究では、１）分子・ナノメートルスケールからマイクロファイバー形成の階層化、２）界面移動による秩序立った変形、３）その多糖膜の水蒸気駆動の運動について報告した。 　用いた多糖サクランのユニークな特徴として、直径約1 µm、長さ 800 µm以上と他には類を見ない大きなマイクロファイバーを水中で自己集合的に形成する。今回、これが乾燥界面の移動によって蛇行構造やらせん構造に変形することを解明した。乾燥した多糖フィルムの内部では、このねじれた構造がバネ様運動を引き起こす。このメカニズムを利用して、水滴が接近した際、瞬時に屈曲する運動素子の開発に成功した（図）。 　本成果は、科学雑誌「Small」誌に6/9（米国時間）オンライン版で公開された。なお、本研究は文部科学省科研費はじめ、旭硝子財団、積水化学工業、澁谷工業の支援のもと行われた。

＜背景と経緯＞
　天然高分子など生体組織が水と共生して高効率なエネルギー変換を達成している事実に鑑みれば、持続可能な社会への移行に向けて学ぶべき構造と機能である。例えば、ソフトでウエットな高分子ハイドロゲルは人工軟骨や細胞足場など医用材料をはじめ、生体機能の超越が有望視されている。同時に、刺激応答性高分子を用いたケモメカニカルゲルや湿度応答する合成高分子フィルムなど、しなやかに運動するアクチュエータの研究も注目されてきた。これに対し、天然物質の多糖を再組織化させて先端材料とする研究は発展途上にある。
　我々はこれまでに、シアノバクテリア由来の多糖サクランに関する研究を進め、超高分子量、レアメタル回収能など様々な特性を持つ天然高分子であることを明らかにしてきた。さらに直近の研究では、サクラン繊維が水中から乾燥される際に、空気と水の界面にならび一軸配向膜を形成することも見出している。

＜今回の成果＞
１．多糖サクランのマイクロファイバーの微細構造（図1）
　用いた多糖サクランは、直径約1 µm、長さ 800 µm以上と他には類を見ない大きなマイクロファイバーを水中で自己集合的に形成する。このマイクロファイバーを電子顕微鏡で観察すると、直径約50 nmのナノファイバーが束となり、ねじれた構造をとっていることが分かった。これは、人工的に形を作ったわけではなく、多糖が潜在的に持つ自己集合によるものである。他の多糖やDNAやタンパク質の自己集合体と比較しても、驚異的に大きなサイズである。

２．乾燥界面の移動によってファイバーがしなやかに蛇行・らせんを描いて変形（図2）
　今回、これが乾燥界面の移動によって蛇行構造やらせん構造に変形することを解明した。界面移動がゆっくりの場合、マイクロファイバーが一軸配向構造、もしくは蛇行構造を形成する。一方、界面移動が早い場合、３次元的な超らせん構造を形成する。１本のマイクロファイバーが蛇行構造をとった後に超らせん構造をとることから、界面がマイクロファイバーの変形に強く寄与していると考えられる。

３．多糖膜の水滴接近に伴う瞬間応答（図3）
　乾燥した多糖膜の内部では、このねじれた構造がバネ様運動を引き起こす。このメカニズムを利用して、水滴が接近した際、瞬時に屈曲する運動素子の開発に成功した。時空間解析から、水滴が接近/離隔した際、曲った状態とフラットな状態を可逆的にミリ秒レベルで屈曲運動を示すことが分かる。このような瞬間応答は、湿度変化を膜中のねじれた構造が瞬時に水和／脱水和を大きな変化に増幅したためと考えられる。

＜今後の展開＞
　天然多糖を再組織化することで、水蒸気駆動型の運動素子をはじめ、光、熱など外界からのエネルギーを変換するマテリアルの構築が期待される。多糖ファイバーに機能性分子を導入しておくことで、湿度だけでなく、光や温度の外部環境変化に応答するソフトアクチュエーターである。本研究の成果は、天然由来の代表物質でもある多糖をナノメートルスケールから再組織化材料としたこととしても意義深い。光合成産物の多糖を先端材料化する試みは、持続可能な社会に非常に重要である。

図１. 多糖サクランのマイクロファイバーとその微細構造 マイクロファイバーはナノファイバーが束になってねじれた状態。

A	B
C図２. 乾燥界面の移動によってまっすぐなファイバーが蛇行構造やらせん構造に変形 A. 蛇行構造をとったマイクロファイバー。B. 界面移動による高次構造化。C. １本のマイクロファイバーが蛇行構造やらせん構造をとった様子の顕微鏡画像。

A

B

図３. 多糖膜の水滴接近に伴う瞬間応答 A. 多糖フィルムに水滴を接近させた際に示す屈曲運動と時空間解析。水滴が接近した際、ミリ秒レベルで屈曲運動を示す。 B. 屈曲変形の概念図。乾燥した多糖フィルムの内部にあるファイバーのねじれた構造がバネ様運動を引き起こし、高速な屈曲変形を示す。

【用語説明】（Wikipedia より）
^※1自己組織化：
物質や個体が、系全体を俯瞰する能力を持たないのにも関わらず、個々の自律的な振る舞いの結果として、秩序を持つ大きな構造を作り出す現象のことである。自発的秩序形成とも言う。
^※2シアノバクテリア：
ラン藻細菌のこと。光合成によって酸素と多糖を生み出す。
^※3多糖：
グリコシド結合によって単糖分子が多数重合した物質の総称である。デンプンなどのように構成単位となる単糖とは異なる性質を示すようになる。広義としては、単糖に対し、複数個(2分子以上)の単糖が結合した糖も含むこともある。
^※4サクラン：
硫酸化多糖の一つで、シアノバクテリア日本固有種のスイゼンジノリ (学名：Aphanothece sacrum) から抽出され、重量平均分子量は2.0 x 10⁷g/mol とみつもられている。
^※5界面：
ある均一な液体や固体の相が他の均一な相と接している境界のことである。

【論文情報】

令和2年6月11日

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学
フランス国立科学研究センター

"三種の神器"を備えた多機能性グラフェンの開発
－ガン分子標的治療技術を目指して－

ポイント

• 三種類の機能性分子（近赤外蛍光プローブ、抗ガン剤、腫瘍マーカー認識分子）をグラフェン表面上に一度に化学修飾することに成功
• 多機能性グラフェンの合理的な分子設計によって選択的かつ効果的なガン細胞死を誘導することに成功

図1. 多機能性グラフェンの分子構造

【論文情報】

【用語説明】
*1 グラフェン
炭素原子だけで構成される二次元シート状のナノ炭素材料。厚さが炭素一個分に相当し、炭素原子が蜂の巣のような六角形に連結した構造を持つ。優れた電気伝導性、熱伝導性、機械的強度、化学的安定性などを持っており、幅広い分野での応用が期待されている。
*2 インドシアニングリーン（ICG）
医療診断で使用されるシアニン色素の一種である。生体透過性の高い近赤外波長領域の光が利用できるため生体深部の診断や治療に有用と考えられている。
*3 葉酸
葉酸はビタミンB群の一種。ガンマーカー認識素子として葉酸受容体を標的にしたドラッグデリバリーシステムが開発され、ガンの診断や治療に応用されつつある。
*4 ドキソルビシン（Dox）
抗ガン剤の一種である。腫瘍細胞の核内の遺伝子に結合することで、DNAやRNAを合成する酵素の働きを阻害することで抗腫瘍効果を示す。

令和2年4月23日

下記のとおり、Science and Art Seminarを開催しますので、ご案内いたします。
多くの方のご参加をお待ちしております。

● 参加申込・予約は不要です。直接会場にお越しください。

　学生の中野 雅元さん（博士前期課程2年、生命機能工学領域、藤本研究室）が2019年度日本化学会北陸地区講演会と研究発表会において優秀ポスター賞を受賞しました。
　今回、2019年度日本化学会北陸地区講演会と研究発表会は、11月29日に石川県金沢市において開催されました。

■受賞年月日
　令和元年11月29日

■発表者名
　中野雅元、Siddhant Sethi、本田望、中村重孝、藤本健造

■発表題目
　標的シトシンの周辺環境が光化学的C to U変換に及ぼす影響

■研究概要
　本研究では、DNA鎖中でのシトシンをピンポイントでウラシルに変換する際の周辺塩基の影響を評価した。従来、光化学的にシトシンをウラシルへの変換する際には90°Cの加熱を必要としており、遺伝子疾患の治療法としての細胞内応用は困難であった。そこで、変換部位周辺の塩基を変化させた際の変換効率を調べ、極性が非常に重要であることを見出した。さらに、リン酸の付与により細胞内に適応可能な条件でのシトシンからウラシルへの変換を見出した。以上の成果は今後のウラシルからシトシンへの変異に基づく遺伝子疾患の治療法として期待される。

■受賞にあたっての一言
　この度は、2019年度日本化学会北陸地区講演会と研究発表会に起きまして、このような章を頂けたことを大変光栄に思います。本研究の遂行にあたり、日頃よりご指導いただいている藤本健造教授にこの場をお借りして心より御礼申し上げます。さらに、多くのご助言やディスカッションに乗って頂いた藤本研究室の皆様に深く感謝いたします。

令和元年12月20日