「日本固有資源"サクラン"の細胞を並べる機能を発見」を開発
－細胞組織工学へ新たな道－

北陸先端科学技術大学院大学（JAIST、学長・浅野 哲夫、石川県能美市）の先端科学技術研究科／環境・エネルギー領域の金子研究室らは、日本固有種微生物スイゼンジノリから抽出される超高分子サクラン（発見者：岡島麻衣子研究員）の新しい機能を発見しました。3Dプリンターで凹凸にパターン化したポリスチレン基板（武藤工業株式会社作成）の上でサクランゲルを作成することで、このパターンが転写されたゲルを得ました。ゲル内部の分子配列は特殊であり凹部のみでサクラン分子鎖が配向し、細胞をその上に播種すると細胞のほとんどがそれに沿って伸展することが見いだされました。 　スイゼンジノリは日本固有種の食用藻類で福岡県、熊本県の一部で地下水を利用し養殖されています。このスイゼンジノリの主成分であるサクランは、2006年本学の岡島らによって発見され、天然分子の中で最も大きな分子量を持ち、高い保水能力（ヒアルロン酸の5倍～10倍）と抗炎症効果を持つ新機能物質として注目され、現在では化粧品を中心に幅広く用いられています。研究チームは昨年このサクランの高い保水能力に着目し、サクラン・レーヨン混紡繊維"サク・レ"を作製するなど、人体に接触する材料としての研究を進めてきました。並行してサクランが作るゲルの細胞適合性などを系統的に研究する中で、今回の発見に至りました。 　このゲルは極めて低濃度で液晶構造を形成するサクラン分子鎖の自己配向性を巧みに利用した例であり、サクランがポリスチレン基板に張り付きながら乾燥していく際に、凸部から凹部に向かって重力に伴う延伸張力が働き分子配向すると考えられます。これにより膜自身にも分子配向の方向に筋状のマイクロ構造が形成され、その方向を細胞が認識して配向伸展したと考えています。これが細胞を並べるメカニズムです。また、サクランは光合成を行うラン藻（スイゼンジノリ）が作る物質であるため、空気と水と日光さえあれば作ることが可能であり、生産時に大気の二酸化炭素（CO2）削減に貢献する究極にエコな物質といえます。 写真　パターン化サクランゲル（左:ゲル,右:ゲル上の伸展細胞） 将来的には、新しい湿布薬（緊急時の火傷治療膜、臓器癒着防止膜、湿布剤）、人工血管、人工皮膚、組織工学用基板など、さまざまな応用展開が期待できます。 　本成果はアメリカ化学会誌 [ACS Applied Materials & Interfaces（インパクトファクター8.1）] でオンライン公開され近く印刷公開予定です。

＜開発の背景と経緯＞
　藻類などの植物体に含まれる分子を用いて得られるバイオマス^注1）材料の中には、材料中にCO₂を長期間固定できるため、持続的低炭素社会の構築に有効であるとされています。北陸先端科学技術大学院大学の研究チームはこれまで、淡水性の藍藻であるスイゼンジノリから高保湿力を持つ繊維質である超高分子「サクラン^TM」^注2）を開発してきました。
　近年、iPS細胞の発見に端を発し、細胞組織工学の分野が活発化してきています。しかし、細胞を配向させる技術が無いと人工臓器も単なる分化細胞の塊にすぎません。そこで、細胞を適所で配向させる技術が待たれています。

＜作製方法＞
　3Dプリンタで作成したマイクロプラスチック棒のアレイの上にサクランをキャストした。得られたフィルムはプラスチック棒の間でサクランが棒に対して垂直に配向することが分かりました（図1）。

＜今回の成果＞
　このゲルは極めて低濃度で液晶構造を形成するサクラン分子鎖の自己配向性を巧みに利用した例であり、サクランがポリスチレン基板に張り付きながら乾燥していく際に、凸部から凹部に向かって重力に伴う延伸張力が働き分子配向すると考えられます。これにより膜自身にも分子配向の方向に筋状のマイクロ構造が形成され、その方向を細胞が認識して配向伸展したと考えています。この上に、L929マウス線維芽細胞を播種した所、細胞はサクランの配向に応じてパターン化した配向性を示すことが分かりました（図2）。

＜今後の展開＞
　ほとんど全ての臓器は配向しており細胞を配向させるこの技術は組織工学に極めて有用と考えられる。サクランは元来緊急時の火傷治療膜、臓器癒着防止膜、湿布剤に応用できると報告してきましたが、今回人工血管、人工皮膚など、組織工学用基板へ応用展開も期待できます。

＜参考図＞
図1　3Dプリンタで作成した基板上でキャストしたサクランの偏光顕微鏡注3）写真（530nmの鋭敏色板使用） 左2つは上からの観察、右は横からの観察
図2　播種した細胞の写真（ほぼすべての細胞が左右に伸展している）

＜用語説明＞
注1）バイオマス（例　スイゼンジノリ）
生物資源（bio）の量（mass）を表す概念で、一般的には「再生可能な、生物由来の有機性資源で化石資源を除いたもの」をバイオマスと呼ぶ。本研究で取り扱ったスイゼンジノリ（ラン藻の一種であり学名はAphanothece sacrum）は日本固有のバイオマスの一種であり、世界でも極めて希な食用ラン藻である。また、スイゼンジノリは江戸時代から健康維持のために食され、当時は細川藩および秋月藩における幕府への献上品とされてきた。大量養殖法が確立されている。

注2）サクラン
スイゼンジノリが作る寒天質の主成分である。硫酸化多糖類の一つでスイゼンジノリから水酸化ナトリウム水溶液により抽出される。サクランの重量平均絶対分子量は静的光散乱法で2.0 x 10⁷ g/mol と見積もられている。現実的には原子間力顕微鏡によりサクラン分子が 13 μm の長さを持つことが直接観察されている。天然分子で 10 μm 以上の長さにも達するものを直接観察した例はこれが初めてとされる。サクランという名称はスイゼンジノリの種名の語尾を多糖類の意味の "-an" という接尾後に変換したもので、北陸先端科学技術大学院大学の岡島らによって発見され名付けられた。現在もその金属吸着性や高保水性などに関する研究が進められており、吸水高分子として応用が進められている。

注3）偏光顕微鏡
光学顕微鏡の一種。試料に偏光を照射し、偏光および複屈折特性を観察するために用いられる。偏光特性は結晶構造や分子構造と密接な関係があるため、鉱物学や結晶学の研究で多く用いられる。他、高分子繊維の研究などにも用いられる。一般には特定方向に偏波させることのできる二枚のフィルター（偏光板）をお互いに直交させて使用する。これにより光は通らなくなるが、屈折率に方向依存性のある高分子繊維などが二枚の偏光板の間に存在すると、この高分子繊維だけが観察可能となる。さらに、特殊なカラーフィルターを組み合わせることで高分子繊維内部の分子配向の方向を色調変化により判定することが可能となる。

平成31年1月21日

　下記のとおり、平成29年度第5回「co-café@JAIST」を開催しますので、 ご案内します。　
　産学官連携推進センターでは、地方創生／地域活性化の推進を目的に、今年度から社会人人材育成事業としてJAIST社会人セミナーを実施しています。
　JAIST社会人セミナーでは、①co-café@JAIST（異業種・異分野の産学連携交流イベント）、②地域人材育成セミナー、③社会人向けデザインスクールという3つの事業を行っています。
　今回の「co-café@JAIST」は、本学の最先端技術の紹介や、本学の若手教員と地域企業とのニーズ・シーズの出会い場とすることを目的とした産学官連携の交流イベントです。
　多くの方のご参加をお待ちしております。

両生類・爬虫類の腸内細菌から画期的ながん治療細菌を発見！

【ポイント】

• 両生類・爬虫類の腸内から採取した天然細菌が、一度限りの投与でがん組織を完全に消失させることを実証
• 細菌による直接的ながん細胞殺傷と、免疫系の活性化による間接的攻撃の両方を実現
• 既存の化学療法や免疫療法を上回る治療効果を示しながら、正常組織への悪影響なし
• 多様な固形がんへの適用が期待され、新たながん治療法開発への道を拓く

【研究の詳細】

・驚異的な治療効果
　マウスを用いた大腸がんモデルにおいて、E. americanaをたった一回静脈投与するだけで、腫瘍が完全に消失し、100%の完全奏効^[注1]率（CR率）を達成しました（図1）。これは、現在標準治療として使われている免疫チェックポイント阻害薬^[注2]（抗PD-L1抗体）やリポソーム化ドキソルビシン（化学療法剤）を大きく上回る治療効果です。

図1. 抗がん効果：Ewingella americanaと従来治療法との比較

・二重作用による抗がん効果
　E. americanaは以下の二つのメカニズムでがんを攻撃します（図2）。

1. 直接的殺傷効果：
   通性嫌気性細菌^[注3] であるE. americanaは、低酸素状態のがん組織に選択的に集積し、がん細胞を直接破壊します。腫瘍内での細菌数は投与後24時間で約3,000倍に増加し、効率的にがん組織を攻撃します。
2. 免疫活性化効果：
   細菌の存在が免疫系を強力に刺激し、T細胞、B細胞、好中球などの免疫細胞ががん組織に集結します。これらの免疫細胞が産生する炎症性サイトカイン（TNF-α、IFN-γ）がさらに免疫応答を増幅し、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導します。

図2. Ewingella americanaの抗腫瘍メカニズム

・腫瘍特異的な集積メカニズム
　E. americanaは、がん組織に選択的に集積し、正常組織には全く定着しません。この驚くべき腫瘍特異性は、以下の複合的メカニズムによるものと考えられます。

• 低酸素環境：がん組織特有の低酸素状態が嫌気性細菌の増殖を促進
• 免疫抑制環境：がん細胞が発現するCD47^[注4]タンパク質により局所的免疫抑制が生じ、細菌が生存しやすい環境を形成
• 異常血管構造：がん組織の血管は穴が多く、細菌が容易に侵入できる
• 代謝異常：がん特有の代謝産物が細菌の選択的増殖を支援

・優れた安全性プロファイル
　詳細な安全性評価により、E. americanaは以下の特徴を示しました。

• 血中から急速に除去（半減期約1.2時間、24時間後には完全に検出不能）
• 肝臓、脾臓、肺、腎臓、心臓などの正常臓器に細菌の定着は一切なし
• 一過性の軽度炎症反応のみで、72時間以内に正常化
• 60日間の長期観察でも慢性毒性なし

【今後の展開】

　本研究により、天然細菌を用いた新しいがん治療法の可能性が実証されました。今後は以下の研究開発を進める予定です。

1. 他のがん種への適用拡大：乳がん、膵臓がん、メラノーマなど、多様ながん種での効果検証
2. 投与方法の最適化：分割投与、腫瘍内投与など、より安全で効果的な投与法の開発
3. 併用療法の開発：既存の免疫療法や化学療法との組み合わせによる相乗効果の検証

　本研究は、未開拓の生物多様性が新たな医療技術開発の宝庫であることを示すとともに、難治性がん患者に新たな治療選択肢を提供する可能性を秘めています。

【用語解説】

【論文情報】

【研究資金】

本研究は、以下の研究資金の支援を受けて実施されました。
日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業 基盤研究(A)（課題番号：23H00551）
同 科学研究費助成事業 挑戦的研究（開拓）（課題番号：22K18440）
同 地域中核・特色ある研究大学強化促進事業（課題番号：JPJS00420230006）
科学技術振興機構（JST）共創の場形成支援プログラム（課題番号：JPMJSF2318）
同 次世代研究者挑戦的研究プログラム（SPRING）（課題番号：JPMJSP2102）

令和7年12月15日

海洋細菌による新しいがん免疫療法の開発に成功！
～遺伝子改変不要の天然細菌が大腸がんを選択的に攻撃～

【ポイント】

• 海洋細菌Photobacterium angustumが大腸がんに対して強力な抗腫瘍効果を示すことを世界で初めて発見
• 遺伝子改変を一切行わない天然細菌でありながら、がん組織に選択的に集積し、健康な臓器への影響が極めて少ない
• 細菌による直接的ながん細胞破壊と免疫系の活性化という二つのメカニズムで腫瘍を攻撃
• 従来の細菌療法と比較して優れた治療効果と安全性を確認

【研究背景と内容】

　がんは世界的な死因の上位を占めており、免疫チェックポイント阻害剤やCAR-T細胞療法などの画期的な免疫療法が開発されてきました。しかし、これらの治療法は高額であり、免疫関連の副作用、固形腫瘍における限定的な効果、腫瘍微小環境^*5における免疫抑制機構などの課題があります。
　細菌を用いたがん治療は150年以上前から検討されてきましたが、近年、特定の細菌種が腫瘍の低酸素環境や免疫抑制環境に選択的に定着し増殖する能力を持つことが明らかになり、注目を集めています。しかし、これまでの研究の多くは遺伝子改変された大腸菌やサルモネラ菌を用いており、安全性の懸念、複雑な製造プロセス、厳格な規制などの課題がありました。
　本研究では、遺伝子改変を行わない天然の海洋細菌に着目し、がん治療への応用可能性を探索しました。

【研究の内容】

1. 海洋細菌のスクリーニング
研究グループは、P. angustum、P. phosphoreum、P. aquimaris、A. logei、P. indicumを含む複数の海洋細菌株について、大腸がんマウスモデルにおける抗腫瘍活性を評価しました。その結果、P. angustumのみが顕著な抗腫瘍効果を示し（図1）、生存期間を著しく延長させました。他の細菌株は高い毒性により投与後2日以内にマウスが死亡しました。

図1. 大腸がんマウスモデルにおけるP. angustumの抗腫瘍活性

2. 優れた安全性プロファイル
P. angustum投与後のマウスにおいて、体重減少や血液学的異常は認められませんでした。完全血球計算、生化学的分析、組織学的検査のいずれにおいても、毒性の徴候は観察されませんでした。また、炎症性サイトカインの上昇は毒性株と比較して顕著に低く、24時間後には肝臓を除く重要臓器から細菌が検出されませんでした。

3. 高い腫瘍選択性
静脈内投与されたP. angustumは、腫瘍組織に選択的に集積し、多数のコロニー形成が確認されました。一方、心臓、肺、腎臓、脾臓などの健康な臓器への定着はほとんど認められませんでした。

4. 二重の抗腫瘍メカニズム
P. angustumの抗腫瘍効果は、以下の二つのメカニズムによるものと考えられます（図2）：

• 直接的な腫瘍溶解作用：細菌が産生する天然の外毒素（ヘモリシンなど）により、がん細胞を直接破壊
• 免疫系の活性化：T細胞、B細胞、好中球の腫瘍内浸潤を促進し、TNF-αやIFN-γなどの炎症性サイトカインの産生を増強

図2. P. angustumによる抗腫瘍メカニズム

5. 幅広い適用可能性
P. angustumは、炎症誘発性の大腸がんモデルに加え、薬剤耐性のトリプルネガティブ乳がんモデルにおいても顕著な抗腫瘍効果を示しました。これは、本治療法が大腸がん以外のがん種にも応用できる可能性を示唆しています。

【研究の意義と今後の展望】

　本研究は、遺伝子改変を必要としない天然細菌が、安全かつ効果的ながん免疫療法として機能することを実証しました。今後は、さまざまながん種での有効性の検証、免疫チェックポイント阻害剤との併用効果の評価、長期的な免疫記憶の詳細な解析などを進める予定です。
　また、P. angustumの腫瘍選択的な定着メカニズムや免疫活性化の分子機構をさらに解明することで、より効果的な治療法の開発につながることが期待されます。
　本研究成果は、GMOに依存しない生体適合性の高い細菌療法という新しい治療パラダイムを提示するものであり、将来的には臨床応用に向けた開発が期待されます。

【研究支援】

本研究は、以下の研究資金の支援を受けて実施されました：
日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業 基盤研究(A)（課題番号：23H00551）
同 科学研究費助成事業 挑戦的研究（開拓）（課題番号：22K18440）
同 地域中核・特色ある研究大学強化促進事業（課題番号：JPJS00420230006）
科学技術振興機構（JST）共創の場形成支援プログラム（課題番号：JPMJSF2318）
同 次世代研究者挑戦的研究プログラム（SPRING）（課題番号：JPMJSP2102）

【論文情報】

【用語説明】

令和7年11月21日

国立大学法人筑波大学 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 慶應義塾大学

特殊なダイヤモンドの針を開発し
超高速で変化する電場の局所計測に成功

　NV中心と呼ばれる格子欠陥を導入したダイヤモンドを原子スケールの空間分解能を持つ原子間力顕微鏡（AFM）の探針（プローブ）に用い、二次元層状物質の表面近傍の電場をフェムト秒（1000兆分の１秒）・ナノメートル（10億分の１メートル）の時空間分解能で計測することに成功しました。

【研究代表者】

筑波大学数理物質系
　長谷 宗明　教授
北陸先端科学技術大学院大学ナノマテリアル・デバイス研究領域
　安 東秀　准教授
慶應義塾大学理工学部
　ポール フォンス　講師（研究当時、同大学同学部電気情報工学科教授）

【研究の背景】

　ダイヤモンド中の不純物には窒素やホウ素などさまざまな種類があります。その中でも、点欠陥に電子や正孔が捕捉され、発光を伴う種類のものはダイヤモンドを着色させるため、「色中心：カラーセンター」と呼ばれます。色中心には周辺環境の温度や磁場の変化を極めて敏感に検知して量子状態が変わる特性があり、温度や電場を読み取る量子センサー^注１）として用いられています。
　量子センサーの中でも、ダイヤモンドに導入した窒素―空孔（NV）中心^注２）と呼ばれる複合欠陥を用いたセンサーは、まだまだ発展途上の技術ですが、高空間分解能・高感度が要求される細胞内計測やデバイス評価装置のセンサーへの応用など、新しい可能性が期待されています。
　本研究チームは、フェムト秒（1000兆分の1秒）の時間だけ近赤外域の波長で瞬くフェムト秒超短パルスレーザー^注３）を用い、NV中心を導入したダイヤモンドの電気光学（EO）効果^注４）を実時間分解計測することで、ダイヤモンドの格子振動ダイナミックスを動的に高感度に検出することに成功しています^{参考文献 a)}。このことは、ダイヤモンドが超高速応答するEO結晶になり、電場検出の探針（プローブ）となり得ることを示すものです。
　これまでもダイヤモンドを原子間力顕微鏡（AFM）^注５）と組み合わせた電場センシングの試みはなされていましたが、局所ダイナミックスを動的に評価できる手法はほとんどありませんでした。特に時間分解能に関しては、発光測定に基づく従来の手法ではナノ秒程度が限界であり、ピコ秒以下の超高速時間分解能に関しては、全く開拓されていませんでした。

【研究内容と成果】

　本研究では、量子光学（フェムト秒超短パルスレーザーを用いたダイヤモンドのEO効果）と走査プローブ顕微鏡（SPM）の一種である原子間力顕微鏡（AFM）技術を融合することで、光の回折限界を超える空間分解能に加えて、今までの検出限界を超える超高速時間分解能で局所的な電場計測を実現することを目指しました（図１）。
　極めて不純物が少ない高品質のダイヤモンド結晶の表面近傍（深さ40nm）に、密度を制御したNV中心を導入し、そのダイヤモンド結晶をレーザーカットおよび集束イオンビーム（FIB）技術^注６）を駆使することで、先端径が500 nm以下のダイヤモンドNVプローブに加工することに成功しました。このダイヤモンドNVプローブを、フェムト秒超短レーザーを組み込むことが可能な、ピエゾ抵抗効果^注７）に基づく自己センシング方式^注８）のAFMのカンチレバーに取り付けました（図２）。
　このシステムを用いて、まずガリウムヒ素（GaAs）半導体基板の表面電場を調べました。フェムト秒超短パルスレーザーの出力光をビームスプリッタで約10対１に分岐し、強い方を励起のためのポンプ光、弱い方を探索のためのプローブ光とします。電子が電流を運ぶn型GaAs試料は高強度のポンプ光で励起され、プローブ光はダイヤモンドNVプローブに入射されます（図３a）。まず、ダイヤモンドNVプローブの有無による時間分解EO信号の検出感度を確認するため、ダイヤモンドNVプローブを用いないマクロ計測により時間分解EO信号を計測したところ、励起直後（Time delay=時間遅延0 ps）に立ち上がり、数ps（ps＝１兆分の１秒）以内に緩和しポンプ光を当てる前に戻る信号が得られました（図３b）。またNVセンターを導入したダイヤモンドNVプローブを通じて、n型GaAsの表面電場を検出することに成功しました（図３c）。ダイヤモンドNVプローブの導入によりEO信号の大きさは約1/42に減少しましたが、局所計測に成功したと言えます。
　さらに二次元層状物質^注９）であるセレン化タングステン（WSe₂）単結晶をシリコン基板上に転写した試料を用いて実験を行いました。このWSe₂試料では、場所によって結晶の厚さが異なっていますが、光学顕微鏡で銀白色のバルク（Bulk）結晶（厚さが10原子層以上の結晶）を見つけ、このバルク結晶と接する紫色の単層（1 ML）部分との界面に着目しました（図４a）。この厚さの異なる界面を用いて、局所的な表面電場の計測を行ったところ、単層部分とバルク部分のキャリア特性を反映した表面電場信号を、500 nm以下かつ100 fs以下の時空間分解能でセンシングすることに成功しました（図４a,b）。また時間分解EO信号の減衰を指数関数を用いてフィッティング（モデル化）したところ、単層部分では約200フェムト秒で緩和する成分のみが観測されました。一方、バルク部分では、この成分に加えて、約2psで緩和する遅い成分の寄与があることが分かりました（図４c）。このことは、単層部分では電場は基板との相互作用などで高速に緩和するのみなのに対し、バルク部分では、表面電場と結合したキャリアのバンド内緩和やバレー間緩和^注10）が寄与していることを示しています。n型GaAsの時間分解EO信号による電場検出感度を見積もると、約100 V/cm/（Hzは周波数）となりました。これは発光測定に基づく従来の手法で得られたマイクロ秒時間領域でのDC（直流）電場センシングと同等の検出感度を達成したことになります。最近のマイクロ秒時間領域でのAC（交流）電場センシングに関する検出感度には2桁及びませんが、本手法ではDC（直流）電場センシングと同等の検出感度で500 nm以下かつ、100フェムト秒というマイクロ秒を遙かに凌ぐ高い時空間分解能が得られることが示されたと言えます。

【今後の展開】

　今回開拓した時空間極限センシング技術は、例えば炭化ケイ素（SiC）などのパワー半導体材料や燃料電池材料内での局所電場検知、トポロジカル絶縁体における局所電場検知など、基礎物理・化学のための基盤技術となることが期待されます。また、NV中心を含むダイヤモンドNVプローブはスピンや温度の変化にも感度があるため、本研究のアプローチは、電場の検出に加え、磁場や温度を検出するためのセンシング技術としても展開可能であると言えます。例えばレーザー医療や分子レベルでの細胞の計測や制御を通じて、癌の治療をはじめとする量子生命科学の分野にも波及しうる革新的な展開が期待されます。

【参考図】

【用語解説】

【研究資金】

　本研究は、科研費による研究プロジェクト（25H00849, 22J11423, 22KJ0409, 23K22422, 24K01286, 24H00416, 23H00264）、および国立研究開発法人 科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業CREST「ダイヤモンドを用いた時空間極限量子センシング」（研究代表者：長谷 宗明）（JPMJCR1875）の一環として実施されました。

【参考文献】

a) T. Ichikawa, J. Guo, P. Fons, D. Prananto, T. An, and M. Hase, 2024, Cooperative dynamic polaronic picture of diamond color centers. Nature Communications. 15, 7174 (10.1038/s41467-024-51366-x).

【掲載論文】

令和7年9月26日

がん光免疫療法のための多機能性液体金属ナノ複合体の開発に成功！
～乳酸菌と液体金属の革新的融合により、がんの可視化・診断・治療の一体化を実現～

【ポイント】

• 乳酸菌成分と液体金属からなる革新的ナノ複合体の作製に世界で初めて成功
• マウス移植がんの可視化と治療効果を実証
• 免疫賦活化（活性化）と光熱変換の相乗効果により、近赤外光照射でがんを完全消失
• 優れた生体適合性を確認、新たながん診断・治療技術創出への期待

【研究背景と内容】

液体金属ナノ粒子への着目
　ガリウム・インジウム（Ga/In）合金からなる室温液体金属は、優れた生体適合性と物理化学的特性を有し、バイオメディカル応用において世界的に注目されています。都教授らは、「免疫賦活化物質を液体金属と組み合わせ、がん患部に選択的送達できれば、強力な抗腫瘍効果と近赤外光を用いた診断・治療の統合が実現できる」との着想から研究を開始しました（図1）。

図1. 多機能性液体金属ナノ複合体を活用したがん光免疫療法の概念図

腫瘍内細菌叢の活用
　近年の研究により、腫瘍組織内には固有の細菌叢（さいきんそう：細菌の集まり）が存在することが明らかになっています。都教授らは、これまでに腫瘍内から多種の細菌の単離に成功し、これらを活用したがん治療技術開発を進めてきました（既報プレスリリース：「阿吽の呼吸で癌を倒す！（※1）」「２種の細菌による新たながん治療へのアプローチ『AUN（阿吽）』を開発（※2）」）。
（※1）https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2023/05/08-1.html
（※2）https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2025/08/06-1.html

革新的ナノ複合体の創製
　本研究チームは、Ga/In液体金属、乳酸菌成分、インドシアニングリーンを混合し、超音波照射するだけで球状ナノ粒子を形成する簡便な製法を確立しました。この手法により作製されたナノ複合体は以下の特性を示しました。
・高い安定性：7日以上の粒径安定性を維持
・優れた細胞親和性：高い膜浸透性と無毒性
・効率的光熱変換：近赤外光照射による発熱機能

卓越した治療効果の実証
　大腸がん移植マウスを用いた評価実験では、ナノ複合体の尾静脈投与24時間後、740～790 nmの近赤外光照射により、がん患部のみが鮮明に蛍光発光し、EPR効果による選択的腫瘍集積が確認されました（図2A）。
　続いて808 nmの近赤外光を患部に照射（2日間隔で各5分間、計2回）したところ、免疫賦活化と光熱変換の相乗効果により、5日後にがんの完全消失を達成しました（図2B）。

対照実験の結果
乳酸菌単独投与：免疫賦活化によりある程度の抗腫瘍効果を確認
免疫非活性化ナノ粒子（ポリエチレングリコール-リン脂質複合体^*6被覆）：レーザー照射後も顕著な抗腫瘍効果なし
　これらの結果から、乳酸菌成分による免疫賦活化と液体金属の光熱変換の相乗効果が、強力な抗腫瘍作用をもたらすことを明確に示しています。

優れた安全性の確認
細胞毒性試験：マウス大腸がん細胞（Colon26）およびヒト正常線維芽細胞（TIG103）において、ナノ複合体投与24時間後もミトコンドリア活性を指標とした細胞生存率に低下はなく、細胞毒性がないことを確認しました。
生体適合性試験：マウス静脈内投与後の血液検査（1週間）および体重測定（約1ヵ月）において、生体への悪影響は極めて軽微であることが判明しました。

【研究の意義と今後の展望】

　本研究成果は、開発したナノ複合体が次世代がん診断・免疫療法の基盤技術となり得ることを実証するものです。さらに、ナノテクノロジー、光学、免疫学の学際的融合による材料設計の新たな技術基盤として、幅広い研究領域への貢献が期待されます。
　今後は、他のがん種への適用拡大や臨床応用に向けた更なる安全性・有効性検証を進め、患者さんにより優しく効果的ながん治療法の実現を目指します。

【掲載誌情報】

　本成果は、材料科学系トップジャーナル「Advanced Composites and Hybrid Materials」誌（Springer Nature社発行）に9月19日（現地時間）に掲載されました。

【研究支援】

　本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、同 挑戦的研究(開拓)（22K18440、25K21827）、国立研究開発法人 科学技術振興機構（JST）大学発新産業創出基金事業 スタートアップ・エコシステム共創プログラム（JPMJSF2318）、本学超越バイオメディカルDX研究拠点ならびに本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものです。

【論文情報】

【用語説明】

令和7年9月25日

　8月4日（月）、物質化学フロンティア研究領域の都 英次郎教授は、「２種の細菌による新たながん治療へのアプローチ『AUN（阿吽）』を開発 ―免疫不全状態でも機能が期待されるがん治療に向けて」の研究成果について、文部科学省記者会見室にて記者発表を行いました。
　本研究では、T細胞やB細胞などの免疫細胞の力に頼らずがんを制御する新しい治療へのアプローチ「AUN（阿吽）」を開発しました。このアプローチは、免疫不全状態にあるがん患者への新たな選択肢となる可能性があり、今後のさらなる研究と検証が期待されます。
　記者発表では、都教授から研究・技術の背景や内容、今後の計画について説明がなされ、その後、記者との活発な質疑応答が行われました。
　参加した記者からは、2種の細菌「AUN（阿吽）」によるがん治療のメカニズムや具体的な適用癌種、投与方法、副作用の管理、さらにはスタートアップ事業化に向けた今後の展望など、多岐にわたる質問が寄せられ、本研究への期待と関心の高さがうかがえました。
　なお、本研究に関する論評がAdvanced Science誌に掲載されているほか、研究の背景やエピソードなどを紹介した記事がSpringer Nature Research Communities の「Behind the Paper」にて公開されています。ぜひご一読ください。

プレスリリース：２種の細菌による新たながん治療へのアプローチ「AUN（阿吽）」を開発 ―免疫不全状態でも機能が期待されるがん治療に向けて―

記者発表の様子

令和7年8月7日

　物質化学フロンティア研究領域の都 英次郎教授らの最新の論文「２種の細菌による新たながん治療へのアプローチ『AUN（阿吽）』を開発―免疫不全状態でも機能が期待されるがん治療に向けて―」が、Springer Nature Research CommunitiesのBehind the Paperにて紹介されました。研究開発の発端、裏話などが紹介されています。なお、本研究は、文部科学省 科学研究費補助金 基盤研究A（23H00551）、同 挑戦的研究（開拓）（22K18440、25K21827）、国立研究開発法人 科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム（A-STEP）（JPMJTR22U1）、同 大学発新産業創出基金事業 スタートアップ・エコシステム共創プログラム（JPMJSF2318）、同 次世代研究者挑戦的研究プログラム（SPRING） 未来創造イノベーション研究者支援プログラム(JPMJSP2102)、公益財団法人 発酵研究所、公益財団法人 上原記念生命科学財団、本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターならびに第一三共株式会社の支援のもと行われたものです。

■論文概要
　本研究では、2種類の細菌がまるで"阿吽の呼吸"のように精緻に連携しながら、がん細胞を選択的に攻撃するという新たな治療へのアプローチ「AUN（阿吽）」の開発に成功しました。
　研究チームが用いたのは、"AUN（阿吽）"と名付けられた2種の天然細菌：腫瘍内に常在するProteus mirabilis［阿形（A-gyo）］と、光合成を行うRhodopseudomonas palustris［吽形（UN-gyo）］です。この互いに異なる機能を持つ2種の細菌が、それぞれの役割を果たしながら、以下の一連のプロセスを協調的に引き起こし、抗腫瘍効果を示すことが確認されました。まず、がん特有の環境に誘導されて、両細菌はマウス皮下腫瘍モデルにおいて腫瘍の血管やがん細胞を選択的に破壊。これにより、正常組織への影響を最小限に抑えつつ、がん組織だけを効果的に抑制する可能性が示唆されました。さらに、がんが産生する特異的な代謝物の存在下で、片方の細菌（A-gyo）は線維状の構造へと変化。この形態変化により抗腫瘍効果が一段と強化されることが判明しました。興味深いのは、経時的に両細菌の集団構成（ポピュレーション）も動的に変化し、最適な役割分担が自然に形成される点です。加えて、病原性を抑制しながら、重篤な副作用の原因となるサイトカインストームの発生も回避できる可能性があるという点も特徴です。
　本研究は、２種の細菌の持つ自然な"協調戦略"を巧みに活用することで、安全かつ効果的ながん治療の新たな道を拓くものです。今後、このメカニズムを応用した新しいがん治療法の社会実装に向けて、スタートアップ創業を計画しています。

プレスリリース詳細：２種の細菌による新たながん治療へのアプローチ「AUN（阿吽）」を開発 ―免疫不全状態でも機能が期待されるがん治療に向けて―

令和7年8月7日

　物質化学フロンティア研究領域の都 英次郎教授らの「阿吽の呼吸で癌を倒す！ －灯台下暗し：最強の薬は腫瘍の中に隠されていた－」に係る論文が、生物・化学系トップジャーナルAdvanced Science誌の最も閲覧された論文の上位10％にランクインしました。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものです。

■掲載誌
Advanced Science

■著者
Yamato Goto, Seigo Iwata, Mikako Miyahara, Eijiro Miyako*

■論文タイトル
Discovery of intratumoral oncolytic bacteria toward targeted anticancer theranostics

■論文概要
　本研究では、マウス生体内の大腸癌由来腫瘍組織から主に3種類の細菌の単離・同定に成功し、これらの細菌にA-gyo（阿形；Proteus mirabilis）、UN-gyo（吽形；Rhodopseudomonas palustris）、そしてAUN（阿吽；A-gyoとUN-gyoから成る複合細菌）とそれぞれ命名しました。これらの細菌を、大腸癌を皮下移植した担癌モデルマウスの尾静脈に投与したところ、低酸素状態の腫瘍環境内で高選択的に集積・生育・増殖が可能で、かつ高い抗腫瘍効果を示すことを発見しました。とりわけ、AUNは、単回投与にも関わらず、A-gyoとUN-gyoの協奏作用により細胞障害性の免疫細胞を効果的に賦活化し、大腸癌、肉腫（サルコーマ）、転移性肺癌、薬物耐性乳腺癌といった様々な癌種に対して強力な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなりました。また、AUNは、生体透過性の高い近赤外光によって標的とする腫瘍内で近赤外蛍光を発現することが分かりました。さらに、マウスを用いた生体適合性試験（血液学的検査、組織学的検査、細菌コロニーアッセイなど）を行った結果、いずれの検査からもAUNそのものが生体に与える影響は極めて少ないことが分かりました。これらの成果は、今回発見した細菌を用いた癌の診断・治療法の基礎に成り得るだけでなく、細菌学や腫瘍微生物学などの研究領域への新しい概念の創出として貢献することを期待させるものだと考えられます。

論文詳細：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301679

プレスリリース詳細：https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2023/05/08-1.html

令和7年4月17日

磁石と光で機能制御可能なナノ粒子の開発に成功！
－高性能がん診断・治療に向けて－

【ポイント】

• 磁性イオン液体とカーボンナノホーンから成る複合体の作製に成功
• 当該ナノ粒子の磁場応答性とEPR効果により標的とする腫瘍内に効果的に集積し、マウスに移植したがんの可視化と、抗がん作用、光熱変換によるがん治療が可能であることを実証
• 当該ナノ粒子と近赤外光を組み合わせた新たながん診断・治療技術の創出に期待

【研究背景と内容】

　がんは世界における死亡の主な原因の1つである。世界保健機関 (WHO) によると、2020年には約1,000万人のがん患者が亡くなっている。とりわけ先進国の人口の高齢化と生活習慣の要因により、症例数は引き続き増加すると予想されている。科学、技術、社会の発展が大きく進歩したにもかかわらず、従来の抗がん剤の特異性の低さ、重篤な副作用、転移性疾患に対する有効性の限界などが相まって、がんは依然として重要かつ世界的な健康課題となっている。従って、より効果的かつ安心・安全な先進がん診断・治療技術の開発は急務である。
　イオン液体は、低融点、低揮発性、高イオン濃度、高イオン伝導性などの特長を持つ室温で液体として存在する塩であり、コンデンサ用電解液や帯電防止剤、CO₂吸収剤などの様々な産業用途に応用されており、とりわけ環境・エネルギー分野で注目されている。また、近年イオン液体に抗がん作用があることが見出されており、上記の分野のみならず医療分野への応用展開も期待されている。
　そもそもイオン液体という物質は、陽イオン分子と陰イオン分子という極めてシンプルな2種類の構成要素で成り立っている。つまり、陽イオン側と陰イオン側の両方に多様な可能性があることから、両者の組み合わせとなるイオン液体には、膨大な種類が存在しうることになる。そのためイオン液体は「デザイナー溶媒」と呼ばれている。例えば、陽イオンが1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム、陰イオンが塩化鉄であるイオン液体（[Bmin][FeCl₄]）は、ネオジム磁石程度の磁場に応答する「磁性イオン液体」として知られている。磁石に反応する流体としては、この磁性イオン液体の他に、磁性流体という粉末磁石を懸濁させた油などが知られている。しかし、従来の磁性流体は、固体と液体に分離してしまいやすく不安定であった。磁性イオン液体は極めて安定であり、揮発せず、燃えないなどのイオン液体特有の性質を保持している。このため磁性イオン液体は、固体磁石にはできなかった液体磁石の新しい用途に向けて応用が期待されている。しかし、このような磁性イオン液体の高い潜在能力に反して、これまで報告されている磁性イオン液体の応用例は、化学物質の抽出や分離に限られていた。
　一方、ナノ炭素材料の一つであるカーボンナノホーン（CNH）は、高い生体適合性と優れた物理化学的特性を有することが知られており、とりわけバイオメディカル分野で大きな注目を集めている。都教授は、CNHが生体透過性の高い波長領域（650～1100 nm）のレーザー光により容易に発熱する特性（光発熱特性）を世界に先駆けて発見し、当該光発熱特性を活用したがん診断・治療技術の開発を推進している(※1)。また、都研究室では、革新的がん診断・治療技術に向けてCNHのさらなる高性能化・高機能化に取り組んでいる(※2)。
(※1) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2020/08/17_2.html
(※2) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2024/08/22-1.html
　本研究では、磁性イオン液体（[Bmin][FeCl₄]）と光発熱素材（CNH）を複合化した新規ナノ粒子を開発し、がん診断・治療技術への可能性を調査した。より具体的には、[Bmin][FeCl₄]、近赤外蛍光色素（インドシアニングリーン）、分散剤（ポリエチレングリコール-リン脂質複合体）を被覆したCNH（[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体）をがん患部に同時に送り込むことで、[Bmin][FeCl₄]に由来する磁場応答性と抗がん作用に加え、生体透過性の高い近赤外レーザー光を用いることで、インドシアニングリーンに由来する近赤外蛍光特性を用いた患部の可視化やCNHに由来する光熱変換を利用した、新たながんの診断や治療の実現を目指した。
　当該目標を達成するために、今回開発した技術では、簡便な超音波照射によって[Bmin][FeCl₄]、近赤外蛍光色素（インドシアニングリーン）、ポリエチレングリコール-リン脂質複合体をCNH表面に吸着させることで、CNHを水溶液中に分散できるようにした（図1）。この方法で作製した[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体は、7日以上の粒径安定性を有していること、細胞に対し高い膜浸透性を有し抗がん作用を発現すること、近赤外レーザー光照射により発熱が起こることが確認できたため、がん患部の可視化と治療効果について試験を行った。
　大腸がんを移植して約10日後のマウスに、当該[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体を尾静脈から投与し、医療用バンデージを使って患部に小型のネオジウム磁石を24時間張り付けた後に740～790 nmの近赤外光を当てたところ、がん患部が蛍光を発している画像が得られた（図2A）。また、当該ナノ粒子が、ネオジウム磁石を用いない場合や磁性イオン液体を被覆していないナノ粒子（PEG‒ICG‒CNH複合体）に比較して、がん組織に効果的に取り込まれていることが分かった（図2A）。そこで、当該ナノ粒子（[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体 + 磁場）が集積した患部に対して808 nmの近赤外レーザー光を照射したところ、[Bmin][FeCl₄]に由来する抗がん作用に加え、CNHの光熱変換による効果で5日後には、がんを完全に消失させることが判明した（図2B）。
　一方、腫瘍内における薬効メカニズムを組織学的評価により調査したところ、とりわけ磁場印可とレーザー照射した[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体においてがん細胞組織の顕著な破壊が起こることが明らかとなった。
　さらに、[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体をマウスの静脈から投与し、生体適合性を組織学的検査、血液検査、体重測定により評価したが、いずれの項目でも[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体が生体に与える影響は極めて少ないことがわかった。
　これらの成果は、今回開発した[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体が、革新的がん診断・治療法の基礎に成り得ることを示すだけでなく、ナノテクノロジーや光学といった幅広い研究領域における材料設計の技術基盤として貢献することを十分期待させるものである。

　本成果は、2025年3月3日に生物・化学系のトップジャーナル「Small Science」誌（Wiley発行）のオンライン版に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、大学発新産業創出基金事業スタートアップ・エコシステム共創プログラム（JPMJSF2318）ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

図1.様々な機能性分子を被覆したナノ粒子の作製と本研究の概念。
CNH: カーボンナノホーン、ICG: インドシアニングリーン、[Bmim][FeCl₄]: 磁性イオン液体、
DSPE‒PEG₂₀₀₀‒NH₂: ポリエチレングリコール-リン脂質複合体。

図2. ナノ粒子をがん患部に集積・可視化（A）し、光照射によりがんを治療（B）
（赤色の囲いは腫瘍の位置、赤色の矢印は消失した腫瘍の位置をそれぞれ示している）。

【論文情報】

【用語説明】

令和7年3月6日