ナノテクノロジーと遺伝子工学のマリアージュ
－ガン幹細胞制御技術に向けて－

ポイント

• ナノテクノロジーと遺伝子工学を利用し、細胞やマウス体内のガン幹細胞性を制御することに成功

図1. 機能性CNHとTRPV2によるガン細胞殺傷メカニズム

【論文情報】

【用語説明】
*1 カーボンナノホーン（CNH）
直径は2～5 nm、長さ40～50 nmで不規則な形状を持つ。数千本が寄り集まって直径100 nm程度の球形集合体を形成している。とりわけ、薬品の輸送用担体として期待されており、バイオメディカル分野で注目を集めている。
*2 近赤外レーザー光
レーザーとは、光を増幅して放射するレーザー装置、またはその光のことである。レーザー光は指向性や収束性に優れており、発生する光の波長を一定に保つことができる。とくに700～1100 nmの近赤外領域の波長の光は生体透過性が高いことが知られている。
*3 光発熱特性
数多くあるナノカーボン材料の特性の一つであり、レーザー光やカメラのフラッシュにより容易に発熱する特性のこと。
*4 Transient Receptor Potential Vanilloid 2（TRPV2）
細胞膜に存在するタンパク質の一種。52℃以上の温度によって活性化し、細胞内へカルシウムイオンを流入する。

令和2年8月17日

「日本固有資源"サクラン"の細胞を並べる機能を発見」を開発
－細胞組織工学へ新たな道－

北陸先端科学技術大学院大学（JAIST、学長・浅野 哲夫、石川県能美市）の先端科学技術研究科／環境・エネルギー領域の金子研究室らは、日本固有種微生物スイゼンジノリから抽出される超高分子サクラン（発見者：岡島麻衣子研究員）の新しい機能を発見しました。3Dプリンターで凹凸にパターン化したポリスチレン基板（武藤工業株式会社作成）の上でサクランゲルを作成することで、このパターンが転写されたゲルを得ました。ゲル内部の分子配列は特殊であり凹部のみでサクラン分子鎖が配向し、細胞をその上に播種すると細胞のほとんどがそれに沿って伸展することが見いだされました。 　スイゼンジノリは日本固有種の食用藻類で福岡県、熊本県の一部で地下水を利用し養殖されています。このスイゼンジノリの主成分であるサクランは、2006年本学の岡島らによって発見され、天然分子の中で最も大きな分子量を持ち、高い保水能力（ヒアルロン酸の5倍～10倍）と抗炎症効果を持つ新機能物質として注目され、現在では化粧品を中心に幅広く用いられています。研究チームは昨年このサクランの高い保水能力に着目し、サクラン・レーヨン混紡繊維"サク・レ"を作製するなど、人体に接触する材料としての研究を進めてきました。並行してサクランが作るゲルの細胞適合性などを系統的に研究する中で、今回の発見に至りました。 　このゲルは極めて低濃度で液晶構造を形成するサクラン分子鎖の自己配向性を巧みに利用した例であり、サクランがポリスチレン基板に張り付きながら乾燥していく際に、凸部から凹部に向かって重力に伴う延伸張力が働き分子配向すると考えられます。これにより膜自身にも分子配向の方向に筋状のマイクロ構造が形成され、その方向を細胞が認識して配向伸展したと考えています。これが細胞を並べるメカニズムです。また、サクランは光合成を行うラン藻（スイゼンジノリ）が作る物質であるため、空気と水と日光さえあれば作ることが可能であり、生産時に大気の二酸化炭素（CO2）削減に貢献する究極にエコな物質といえます。 写真　パターン化サクランゲル（左:ゲル,右:ゲル上の伸展細胞） 将来的には、新しい湿布薬（緊急時の火傷治療膜、臓器癒着防止膜、湿布剤）、人工血管、人工皮膚、組織工学用基板など、さまざまな応用展開が期待できます。 　本成果はアメリカ化学会誌 [ACS Applied Materials & Interfaces（インパクトファクター8.1）] でオンライン公開され近く印刷公開予定です。

＜開発の背景と経緯＞
　藻類などの植物体に含まれる分子を用いて得られるバイオマス^注1）材料の中には、材料中にCO₂を長期間固定できるため、持続的低炭素社会の構築に有効であるとされています。北陸先端科学技術大学院大学の研究チームはこれまで、淡水性の藍藻であるスイゼンジノリから高保湿力を持つ繊維質である超高分子「サクラン^TM」^注2）を開発してきました。
　近年、iPS細胞の発見に端を発し、細胞組織工学の分野が活発化してきています。しかし、細胞を配向させる技術が無いと人工臓器も単なる分化細胞の塊にすぎません。そこで、細胞を適所で配向させる技術が待たれています。

＜作製方法＞
　3Dプリンタで作成したマイクロプラスチック棒のアレイの上にサクランをキャストした。得られたフィルムはプラスチック棒の間でサクランが棒に対して垂直に配向することが分かりました（図1）。

＜今回の成果＞
　このゲルは極めて低濃度で液晶構造を形成するサクラン分子鎖の自己配向性を巧みに利用した例であり、サクランがポリスチレン基板に張り付きながら乾燥していく際に、凸部から凹部に向かって重力に伴う延伸張力が働き分子配向すると考えられます。これにより膜自身にも分子配向の方向に筋状のマイクロ構造が形成され、その方向を細胞が認識して配向伸展したと考えています。この上に、L929マウス線維芽細胞を播種した所、細胞はサクランの配向に応じてパターン化した配向性を示すことが分かりました（図2）。

＜今後の展開＞
　ほとんど全ての臓器は配向しており細胞を配向させるこの技術は組織工学に極めて有用と考えられる。サクランは元来緊急時の火傷治療膜、臓器癒着防止膜、湿布剤に応用できると報告してきましたが、今回人工血管、人工皮膚など、組織工学用基板へ応用展開も期待できます。

＜参考図＞
図1　3Dプリンタで作成した基板上でキャストしたサクランの偏光顕微鏡注3）写真（530nmの鋭敏色板使用） 左2つは上からの観察、右は横からの観察
図2　播種した細胞の写真（ほぼすべての細胞が左右に伸展している）

＜用語説明＞
注1）バイオマス（例　スイゼンジノリ）
生物資源（bio）の量（mass）を表す概念で、一般的には「再生可能な、生物由来の有機性資源で化石資源を除いたもの」をバイオマスと呼ぶ。本研究で取り扱ったスイゼンジノリ（ラン藻の一種であり学名はAphanothece sacrum）は日本固有のバイオマスの一種であり、世界でも極めて希な食用ラン藻である。また、スイゼンジノリは江戸時代から健康維持のために食され、当時は細川藩および秋月藩における幕府への献上品とされてきた。大量養殖法が確立されている。

注2）サクラン
スイゼンジノリが作る寒天質の主成分である。硫酸化多糖類の一つでスイゼンジノリから水酸化ナトリウム水溶液により抽出される。サクランの重量平均絶対分子量は静的光散乱法で2.0 x 10⁷ g/mol と見積もられている。現実的には原子間力顕微鏡によりサクラン分子が 13 μm の長さを持つことが直接観察されている。天然分子で 10 μm 以上の長さにも達するものを直接観察した例はこれが初めてとされる。サクランという名称はスイゼンジノリの種名の語尾を多糖類の意味の "-an" という接尾後に変換したもので、北陸先端科学技術大学院大学の岡島らによって発見され名付けられた。現在もその金属吸着性や高保水性などに関する研究が進められており、吸水高分子として応用が進められている。

注3）偏光顕微鏡
光学顕微鏡の一種。試料に偏光を照射し、偏光および複屈折特性を観察するために用いられる。偏光特性は結晶構造や分子構造と密接な関係があるため、鉱物学や結晶学の研究で多く用いられる。他、高分子繊維の研究などにも用いられる。一般には特定方向に偏波させることのできる二枚のフィルター（偏光板）をお互いに直交させて使用する。これにより光は通らなくなるが、屈折率に方向依存性のある高分子繊維などが二枚の偏光板の間に存在すると、この高分子繊維だけが観察可能となる。さらに、特殊なカラーフィルターを組み合わせることで高分子繊維内部の分子配向の方向を色調変化により判定することが可能となる。

平成31年1月21日

　下記のとおり、平成29年度第5回「co-café@JAIST」を開催しますので、 ご案内します。　
　産学官連携推進センターでは、地方創生／地域活性化の推進を目的に、今年度から社会人人材育成事業としてJAIST社会人セミナーを実施しています。
　JAIST社会人セミナーでは、①co-café@JAIST（異業種・異分野の産学連携交流イベント）、②地域人材育成セミナー、③社会人向けデザインスクールという3つの事業を行っています。
　今回の「co-café@JAIST」は、本学の最先端技術の紹介や、本学の若手教員と地域企業とのニーズ・シーズの出会い場とすることを目的とした産学官連携の交流イベントです。
　多くの方のご参加をお待ちしております。

国立大学法人東北大学 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 エア・ウォーター株式会社 帝京大学先端総合研究機構

AI設計の次世代ステルス材料と極細硬性内視鏡を開発
―光熱がん治療の新たな可能性を切り拓く―

【発表のポイント】

• 血中滞留時間が従来のPEG^（注１）の4倍以上で生分解性^（注２）を持つ新しい人工タンパク質「IDP1^（注３）」を人工知能（AI）を用いて開発しました。
• IDP1でコーティングした光熱変換ナノ粒子^（注４）は静脈投与だけで腫瘍に効率よく集積し、正常臓器への分布が少ないことを定量的に確認しました。
• 標準的な注射針に挿入できる極細硬性内視鏡^（注５）を開発し、腫瘍内部から直接レーザを照射する「接触型照射システム」を実現しました。
• マウスの大腸がんモデルにおいて、1回の薬剤投与と1回のレーザ照射の組み合わせで腫瘍が14日以内に消失し、40日以上再発しないことを確認しました。
• 観察期間中、明らかな全身毒性は認められませんでした。

【概要】

【詳細な説明】

研究の背景
　光熱療法はがん細胞を近赤外線レーザで選択的に加熱・破壊する治療法で、低侵襲性・繰り返し治療の可能性・免疫活性化効果などから次世代がん治療として世界中で研究が進んでいます。治療薬はナノ粒子に封入して静脈投与されますが、体内の免疫細胞（主にマクロファージ）がナノ粒子を異物として認識し、肝臓や脾臓で回収してしまうため、腫瘍への到達効率が低下するという課題があります。
　これを防ぐためにPEGというプラスチック由来の分子でナノ粒子を覆うことが広く行われてきましたが、繰り返し投与によって体がPEGへの抗体を産生し2回目以降の投与では薬剤が急速に排除される「加速血中消失現象^（注７）」が起こること、またPEGが体内で分解されず長期的な安全性に懸念が残ることが問題でした。
　レーザ照射については、体の外から照射する従来法では皮膚・皮下組織・筋肉などがレーザを吸収・散乱するため、深部の腫瘍に十分な熱を届けるには1 W以上の高出力が必要となり、皮膚熱傷などの副作用リスクが高まります。光ファイバを腫瘍内に挿入する方法も存在しますが、これまでのシステムはファイバが太く、小動物実験への適用や最小侵襲性の観点で課題がありました。

今回の取り組み
　研究グループはこれらの課題を以下の2つの独自技術で解決しました。
　1つ目は、コンピュータ設計による人工ステルスタンパク質「IDP1」の開発です。血液中に豊富に存在する「ヒト血清アルブミン（HSA）^（注８）」は表面に親水性アミノ酸を多く持ち、ナノ粒子への非特異的タンパク吸着を防ぐ性質を持っています。研究グループはまずHSAの立体構造データを解析して水との接触面積が大きいアミノ酸だけを選び出し、得られた改変HSAの立体構造をノーベル賞受賞技術にも貢献したタンパク質構造予測AI「AlphaFold」で予測することで、固有の立体構造を持たない柔軟な領域（固有無秩序領域）を特定しました。この候補配列の中から最も高い親水性と適切な電荷バランスを持つ配列をIDP1として選定しました。AlphaFoldの高精度な構造予測能力があってこそ、従来は困難だった「無秩序な領域の同定」が可能になりました。これらを評価した結果、弱いマイナス電荷を持ち最も高い親水性を示す候補をIDP1として選定しました。IDP1は大腸菌を使って生産でき、マウスへの投与実験では血中滞留時間がPEGの4倍以上（半減期150.5分対17.8分）を達成しました。
　2つ目は、エア・ウォーター株式会社との共同研究による注射針サイズの極細硬性内視鏡です。エア・ウォーター株式会社が培ってきたグレーデッドインデックス型プラスチック光ファイバ（GI-POF）のレンズ応用技術を医療応用に展開し、直径0.5 mmのレンズを持つ極細硬性内視鏡を実現しました。この内視鏡は標準的な16ゲージ注射針の内腔に収まり、腫瘍内に直接挿入して808 nmのレーザを照射できます。レーザが皮膚や周囲組織を通過しないため光の減衰がなく、腫瘍全体に均一に熱を届けられます。実験では従来の外部照射（700 mW、ΔT≈40°C）と比べて28%低い出力（500 mW）で同等の温度上昇（ΔT=36.3°C）を達成しました。さらに励起波長785 nm・検出波長810〜860 nmの蛍光観察モジュールを搭載し、薬剤集積のリアルタイム確認と最適照射位置の決定を同一デバイスで行えるシステムを実現しました。

実験結果
　細胞実験では、IDP1でコーティングしたナノ粒子（IDP1-CNH/ICG）は免疫細胞であるRAW264.7マクロファージへの取り込みが従来のコーティングなし粒子と比べて大幅に抑制されました。がん細胞（Colon26）に対しては接触型レーザ照射によって濃度依存的な細胞死が誘導され、正常細胞（MRC5）への影響は最小限に留まりました。
　マウスを使ったin vivo実験では、投与24時間後に腫瘍部位への強い蛍光集積が確認されました。蛍光解析では腫瘍への集積量が肝臓、腎臓、心臓、脾臓、肺を大幅に上回り、正常臓器への分布が少ないことが定量的に示されました。
　がんの治療実験では、IDP1-CNH/ICG投与＋接触型レーザ照射群において14日以内に全マウスで腫瘍が消失しました。40日以上の観察期間中に再発は認められませんでした。体重に変化はなく血液検査でも異常は見られず、安全性が示唆されました。腫瘍組織の病理解析ではアポトーシス（細胞の自然死）とネクローシス（壊死）の強い誘導が確認されました。なお薬剤投与なしで接触型レーザのみを照射した群、および薬剤投与＋従来の外部レーザ照射群ではいずれも腫瘍の消失には至らず、IDP1-CNH/ICGと接触型照射の組み合わせが治療成功に重要な要素であることが示されました。

今後の展開
　IDP1の設計手法はがん治療薬の運搬だけでなく、さまざまなバイオ医薬品の体内での安定性向上（半減期延長）にも広く応用できると期待されます。また接触型光ファイバ内視鏡システムについては、エア・ウォーター株式会社と連携しながら内視鏡が届くさまざまながん種（頭頚部がん、食道がん・乳がん・大腸がんなど）への展開を進める予定です。今後は非臨床安全性試験の実施と早期臨床応用に向けた研究開発を推進します。

【謝辞】

　本研究は、科学技術振興機構（JST）共創の場形成支援プログラム（JPMJSF2318）、JSPS科研費（JP23K17209、JP23H00551、JP25K21827）同 地域中核・特色ある研究大学強化促進事業（JPJS00420230006）、文部科学省先端研究基盤共用促進事業（JPMXS0440200021）の支援を受けて実施されました。また、極細硬性内視鏡の開発にあたってはエア・ウォーター株式会社、帝京大学先端総合研究機構から実験的・技術的サポートをいただきました。

【用語説明】

【論文情報】

令和8年7月21日

石川県公立大学法人 石川県立大学 国立大学法人 北陸先端科学技術大学院大学

ベタレイン色素の新たな生合成経路を解明
― ゴムフレニンI合成酵素 cDOPA6GT を世界で初めて発見 ―

ポイント

• ツルムラサキおよびセンニチコウから、ゴムフレニンI生合成に関わる新規糖転移酵素cDOPA6GTを発見
• タバコ培養細胞を用いたゴムフレニンIの人為的大量生産系の構築に成功
• ゴムフレニンIが、ベタニンより高い熱安定性を示すことを発見

研究背景と概要

　ナデシコ目植物の多くがベタレイン色素^*1 を生産し、赤色系のベタシアニン^*2 と黄色系のベタキサンチンに大別されます。ベタシアニンは、基本骨格であるベタニジンにグルコースが付加されることで形成されます。この修飾では、分子内の5位または6位にグルコースが付加されることが知られており、5位に付加したものをベタニン型、6位のものをゴムフレニン型と呼んでいます（図１）。ベタレイン生産植物の多くはベタニン型ベタシアニンを生産しますが、ゴムフレニン型を生産する植物は限られています。
　それぞれのタイプを決定する酵素について、ベタニン型では、ベタニジンの5位にグルコースを付加する酵素（Betanidin 5-O-glucosyltransferase、B5GT）と、ベタニジンの前駆体であるシクロドーパの5位にグルコースを付加する酵素（cyclo-DOPA 5-O-glucosyltransf-erase、cDOPA5GT）が報告されています（図１右）。一方、ゴムフレニン型については、ベタニジンの6位にグルコースを付加する酵素（Betanidin 6-O-glucosyltransferase、B6GT）は、これまでに1例しか報告されていませんでした（図1左下）。そのため、ゴムフレニン型ベタシアニンの生合成機構の全体像は未解明のままであり、20年以上にわたり未解決の課題となっていました。
　本研究では、ゴムフレニン型ベタシアニンを生産していることが知られているツルムラサキ^*3 とセンニチコウ^*4 を対象として、ゴムフレニンI^*5 の生合成に関わる酵素遺伝子の探索を行いました。両植物はゲノム情報が公開されていなかったため、RNA-seq^*6 解析によって取得した遺伝子発現情報から転写産物の配列を再構築し、候補遺伝子を抽出しました。まず、これまでに報告されているB6GTのアミノ酸配列を手がかりに候補遺伝子を選抜し、ベンサミアナタバコを用いたアグロインフィルトレーション法^*7 によって機能解析を行いました。しかし、ゴムフレニンIを合成する酵素は見いだせませんでした。この結果は、ツルムラサキとセンニチコウにおいて、ゴムフレニンIの生合成に未知の酵素が関与している可能性を示していました。
　そこで、私たちは、これまで報告のなかったベタニジンの前駆体であるシクロドーパの6位にグルコースを付加してゴムフレニンIを合成する新たな経路の存在を想定し、その反応を担う酵素（cyclo-DOPA 6-O-glucosyltransferase、cDOPA6GT）の探索を行いました（図１左上）。ベタニン型ベタシアニンでは、複数の植物種でcDOPA5GTが報告されていることから、キヌアのcDOPA5GTのアミノ酸配列を手がかりに、相同性解析を行いました。その結果、ツルムラサキから2つ、センニチコウから1つの有力な候補遺伝子を見いだしました。これらの候補について、機能解析を行った結果、ツルムラサキ由来のBacDOPA5/6GT1およびBacDOPA5/6GT2は、ベタニンとゴムフレニンIの両方を生産すること、一方でセンニチコウ由来のGgcDOPA6GTはゴムフレニンIのみを生産することが明らかとなりました（図２）。これにより、長年未解明であったゴムフレニン型ベタシアニンの生合成において、世界で初めてcDOPA6GT経路の存在を実証しました。
　次に、ゴムフレニンI合成活性を示した遺伝子を、他のベタシアニン生合成遺伝子とともにタバコ培養細胞（BY-2細胞）へ導入し、ゴムフレニンIの人為的生産系の構築を行いました。その結果、遺伝子を導入した培養細胞は赤色を呈し、蓄積した色素を精製し、NMR^*8 による構造解析を行ったところ、ゴムフレニンIであることが確認されました（図３）。さらに BacDOPA5/6GT1、BacDOPA5/6GT2およびGgcDOPA6GTを導入した培養細胞では、ゴムフレニンIが高濃度で蓄積していることが確認されました。これらの結果から、ゴムフレニンIの人為的生産系の構築に成功しました。
　さらに、タバコ培養細胞で生産したゴムフレニンIとベタニンを用いて、それぞれの熱安定性を評価しました。その結果、ゴムフレニンIは、ベタニンに比べて有意に高い熱安定性を示しました（図４）。そこで、両色素の分子構造シミュレーション*9 解析を行った結果、ゴムフレニンIではグルコース部分と色素骨格との間に、ベタニンには見られない分子内水素結合が形成される可能性が示されました（図４）。この分子内水素結合が、ゴムフレニンIの高い熱安定性に寄与していると考えられます。
　本研究により、長年未解明であったゴムフレニン型ベタシアニンの生合成機構が明らかとなり、世界で初めてcDOPA6GT経路の存在が実証されました。本成果は、ベタレイン色素の生合成機構の理解に貢献するとともに、熱に強い天然色素の開発や利用技術の高度化、新たな機能性天然色素の創出につながることが期待されます。
　本研究は、日本学術振興会 科学研究費助成事業（科研費）の支援を受けて実施されました。また、本研究の一部は、文部科学省マテリアル先端リサーチインフラ事業（ARIM）の支援を受けて実施されました。

図１ ゴムフレニン型およびベタニン型ベタシアニンの生合成経路
・本研究により、世界で初めてcDOPA6GT（黄色）の経路を実証した。

【用語の説明】

【発表論文】

令和8年6月19日

国立大学法人東北大学 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学

多剤耐性がんを克服する新たなナノ粒子薬物送達システムの開発に成功
―アミノ酸由来のナノ粒子による逐次的薬物放出と光熱療法の融合―

【発表のポイント】

• アミノ酸を原料とした超微小粒子（ナノ粒子^（注１））を独自の製法で作製し、抗がん剤をより多く効率よく詰め込むことに成功しました。
• 粒子の表面加工により、がん細胞が抗がん剤を細胞の外へ追い出す前に、その「排出ポンプ」の働きをあらかじめ止めてから抗がん剤を届ける仕組みを実現しました。
• 薬による治療とレーザー光を使った熱治療を組み合わせることで、治療が難しい多剤耐性がんのマウス実験において、40日間すべてのマウスが生存するという顕著な効果を達成しました。
• 開発したナノ粒子は正常な組織への毒性がなく、がん細胞を狙い撃ちにする機能も確認されました。

【概要】

【詳細な説明】

研究の背景
　がん化学療法における最大の障壁の一つが多剤耐性（MDR）の発現です。MDRを獲得したがん細胞は、細胞膜上にP糖タンパク質（P-gp）^（注４）と呼ばれる薬物排出ポンプを過剰発現させ、投与された抗がん剤を細胞外へ積極的に排出してしまいます。その結果、薬剤の細胞内濃度が著しく低下し、治療効果が大幅に損なわれます。この問題を解決するため、P-gp阻害剤と抗がん剤を同時に投与する手法が検討されてきましたが、両薬剤が同時に放出されると、P-gpの阻害が完了する前に抗がん剤が排出されてしまうという課題がありました。

今回の取り組み
　本研究グループは、チロシンおよびトリプトファンのアミノ酸誘導体を自己集合・紫外線架橋させたナノ粒子を出発材料として、独自の自己鋳型エッチング法によって多孔質アミノ酸ナノ粒子（CPP）を作製しました。この多孔質構造により、抗がん剤ドキソルビシン（Dox）^（注５）を従来の非多孔質ナノ粒子（積載効率～15%、封入効率～57%）と比べて大幅に高効率で担持することが可能となりました。
　次に、ナノ粒子表面にポリドーパミン（PDA）を層ごとに積層コーティングし、さらにP-gp阻害剤であるキニジン^（注６）をpH感受性のイミン結合を介して表面に結合させました。この設計により、以下の3つの革新的な機能が実現されました。
　1つは、逐次的薬物放出^（注７）です。酸性・グルタチオン（GSH）豊富な腫瘍細胞内環境に応答して、キニジンがDoxより先に放出されます。PDAコーティング層数を3層とすることで、キニジンがP-gpを阻害した後にDoxが放出される最適な逐次放出プロファイルを実現しました。
　2つ目は、光熱療法（PTT）^（注８）です。PDAコーティングは近赤外線（808 nm）を吸収して熱に変換する優れた光熱変換能を示し、腫瘍部位における温度を51℃まで上昇させることが確認されました。
　3つ目は、腫瘍ターゲティングです。PEGリンカーを介して表面に結合させた葉酸（FA）^（注９）が、多くの腫瘍細胞で過剰発現している葉酸受容体を標的とし、ナノ粒子の腫瘍への選択的集積を促進しました。
　多剤耐性EMT-6/AR1細胞を用いたin vitro実験において、本ナノ粒子（FA/C-Dox@PDA-Q）とレーザー照射を組み合わせた治療により、細胞生存率が5%未満にまで低下することが確認されました。これは化学療法単独やPTT単独の効果をはるかに超えるものです。
　多剤耐性EMT-6/AR1腫瘍を移植したマウスモデルを用いたin vivo実験では、FA/C-Dox@PDA-Q＋レーザー照射群において、治療開始7日後に腫瘍の完全消退が観察され、40日間の観察期間中に100%の生存率が達成されました（図2）。一方、薬剤を含まないナノ粒子（PTT単独）の群では一時的な腫瘍消退後に再発が認められ（40日生存率20%）、その他の対照群はすべて生存率0%でした。血液検査および体重モニタリングの結果から、本ナノ粒子の全身毒性がないことも確認されました。

今後の展開
　本研究で開発したナノ粒子プラットフォームは、多剤耐性がんに対する化学療法と光熱療法を融合した新しい治療戦略として、高い臨床応用可能性を持ちます。今後は、様々な種類の多剤耐性腫瘍への応用拡大や、さらなる安全性・有効性の検討を進めていく予定です。

図1. 本研究の概念

【謝辞】

　本研究は、フランス国立科学研究センター（CNRS）、フランス国立研究機構（ANR）LabExプロジェクト（ANR-10-LABX-0026_CSC）、Jean-Marie Lehn財団、JSPS科研費 基盤研究（A）（JP23H00551）、挑戦的研究（開拓）（JP22K18440、JP25K21827）、地域中核・特色ある研究大学強化促進事業（JPMJTR22U1）、JST共創の場形成支援プログラムJPMJSF2318の支援を受けて実施されました。

【用語説明】

【論文情報】

令和8年5月8日

両生類・爬虫類の腸内細菌から画期的ながん治療細菌を発見！

【ポイント】

• 両生類・爬虫類の腸内から採取した天然細菌が、一度限りの投与でがん組織を完全に消失させることを実証
• 細菌による直接的ながん細胞殺傷と、免疫系の活性化による間接的攻撃の両方を実現
• 既存の化学療法や免疫療法を上回る治療効果を示しながら、正常組織への悪影響なし
• 多様な固形がんへの適用が期待され、新たながん治療法開発への道を拓く

【研究の詳細】

・驚異的な治療効果
　マウスを用いた大腸がんモデルにおいて、E. americanaをたった一回静脈投与するだけで、腫瘍が完全に消失し、100%の完全奏効^[注1]率（CR率）を達成しました（図1）。これは、現在標準治療として使われている免疫チェックポイント阻害薬^[注2]（抗PD-L1抗体）やリポソーム化ドキソルビシン（化学療法剤）を大きく上回る治療効果です。

図1. 抗がん効果：Ewingella americanaと従来治療法との比較

・二重作用による抗がん効果
　E. americanaは以下の二つのメカニズムでがんを攻撃します（図2）。

1. 直接的殺傷効果：
   通性嫌気性細菌^[注3] であるE. americanaは、低酸素状態のがん組織に選択的に集積し、がん細胞を直接破壊します。腫瘍内での細菌数は投与後24時間で約3,000倍に増加し、効率的にがん組織を攻撃します。
2. 免疫活性化効果：
   細菌の存在が免疫系を強力に刺激し、T細胞、B細胞、好中球などの免疫細胞ががん組織に集結します。これらの免疫細胞が産生する炎症性サイトカイン（TNF-α、IFN-γ）がさらに免疫応答を増幅し、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導します。

図2. Ewingella americanaの抗腫瘍メカニズム

・腫瘍特異的な集積メカニズム
　E. americanaは、がん組織に選択的に集積し、正常組織には全く定着しません。この驚くべき腫瘍特異性は、以下の複合的メカニズムによるものと考えられます。

• 低酸素環境：がん組織特有の低酸素状態が嫌気性細菌の増殖を促進
• 免疫抑制環境：がん細胞が発現するCD47^[注4]タンパク質により局所的免疫抑制が生じ、細菌が生存しやすい環境を形成
• 異常血管構造：がん組織の血管は穴が多く、細菌が容易に侵入できる
• 代謝異常：がん特有の代謝産物が細菌の選択的増殖を支援

・優れた安全性プロファイル
　詳細な安全性評価により、E. americanaは以下の特徴を示しました。

• 血中から急速に除去（半減期約1.2時間、24時間後には完全に検出不能）
• 肝臓、脾臓、肺、腎臓、心臓などの正常臓器に細菌の定着は一切なし
• 一過性の軽度炎症反応のみで、72時間以内に正常化
• 60日間の長期観察でも慢性毒性なし

【今後の展開】

　本研究により、天然細菌を用いた新しいがん治療法の可能性が実証されました。今後は以下の研究開発を進める予定です。

1. 他のがん種への適用拡大：乳がん、膵臓がん、メラノーマなど、多様ながん種での効果検証
2. 投与方法の最適化：分割投与、腫瘍内投与など、より安全で効果的な投与法の開発
3. 併用療法の開発：既存の免疫療法や化学療法との組み合わせによる相乗効果の検証

　本研究は、未開拓の生物多様性が新たな医療技術開発の宝庫であることを示すとともに、難治性がん患者に新たな治療選択肢を提供する可能性を秘めています。

【用語解説】

【論文情報】

【研究資金】

本研究は、以下の研究資金の支援を受けて実施されました。
日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業 基盤研究(A)（課題番号：23H00551）
同 科学研究費助成事業 挑戦的研究（開拓）（課題番号：22K18440）
同 地域中核・特色ある研究大学強化促進事業（課題番号：JPJS00420230006）
科学技術振興機構（JST）共創の場形成支援プログラム（課題番号：JPMJSF2318）
同 次世代研究者挑戦的研究プログラム（SPRING）（課題番号：JPMJSP2102）

令和7年12月15日

海洋細菌による新しいがん免疫療法の開発に成功！
～遺伝子改変不要の天然細菌が大腸がんを選択的に攻撃～

【ポイント】

• 海洋細菌Photobacterium angustumが大腸がんに対して強力な抗腫瘍効果を示すことを世界で初めて発見
• 遺伝子改変を一切行わない天然細菌でありながら、がん組織に選択的に集積し、健康な臓器への影響が極めて少ない
• 細菌による直接的ながん細胞破壊と免疫系の活性化という二つのメカニズムで腫瘍を攻撃
• 従来の細菌療法と比較して優れた治療効果と安全性を確認

【研究背景と内容】

　がんは世界的な死因の上位を占めており、免疫チェックポイント阻害剤やCAR-T細胞療法などの画期的な免疫療法が開発されてきました。しかし、これらの治療法は高額であり、免疫関連の副作用、固形腫瘍における限定的な効果、腫瘍微小環境^*5における免疫抑制機構などの課題があります。
　細菌を用いたがん治療は150年以上前から検討されてきましたが、近年、特定の細菌種が腫瘍の低酸素環境や免疫抑制環境に選択的に定着し増殖する能力を持つことが明らかになり、注目を集めています。しかし、これまでの研究の多くは遺伝子改変された大腸菌やサルモネラ菌を用いており、安全性の懸念、複雑な製造プロセス、厳格な規制などの課題がありました。
　本研究では、遺伝子改変を行わない天然の海洋細菌に着目し、がん治療への応用可能性を探索しました。

【研究の内容】

1. 海洋細菌のスクリーニング
研究グループは、P. angustum、P. phosphoreum、P. aquimaris、A. logei、P. indicumを含む複数の海洋細菌株について、大腸がんマウスモデルにおける抗腫瘍活性を評価しました。その結果、P. angustumのみが顕著な抗腫瘍効果を示し（図1）、生存期間を著しく延長させました。他の細菌株は高い毒性により投与後2日以内にマウスが死亡しました。

図1. 大腸がんマウスモデルにおけるP. angustumの抗腫瘍活性

2. 優れた安全性プロファイル
P. angustum投与後のマウスにおいて、体重減少や血液学的異常は認められませんでした。完全血球計算、生化学的分析、組織学的検査のいずれにおいても、毒性の徴候は観察されませんでした。また、炎症性サイトカインの上昇は毒性株と比較して顕著に低く、24時間後には肝臓を除く重要臓器から細菌が検出されませんでした。

3. 高い腫瘍選択性
静脈内投与されたP. angustumは、腫瘍組織に選択的に集積し、多数のコロニー形成が確認されました。一方、心臓、肺、腎臓、脾臓などの健康な臓器への定着はほとんど認められませんでした。

4. 二重の抗腫瘍メカニズム
P. angustumの抗腫瘍効果は、以下の二つのメカニズムによるものと考えられます（図2）：

• 直接的な腫瘍溶解作用：細菌が産生する天然の外毒素（ヘモリシンなど）により、がん細胞を直接破壊
• 免疫系の活性化：T細胞、B細胞、好中球の腫瘍内浸潤を促進し、TNF-αやIFN-γなどの炎症性サイトカインの産生を増強

図2. P. angustumによる抗腫瘍メカニズム

5. 幅広い適用可能性
P. angustumは、炎症誘発性の大腸がんモデルに加え、薬剤耐性のトリプルネガティブ乳がんモデルにおいても顕著な抗腫瘍効果を示しました。これは、本治療法が大腸がん以外のがん種にも応用できる可能性を示唆しています。

【研究の意義と今後の展望】

　本研究は、遺伝子改変を必要としない天然細菌が、安全かつ効果的ながん免疫療法として機能することを実証しました。今後は、さまざまながん種での有効性の検証、免疫チェックポイント阻害剤との併用効果の評価、長期的な免疫記憶の詳細な解析などを進める予定です。
　また、P. angustumの腫瘍選択的な定着メカニズムや免疫活性化の分子機構をさらに解明することで、より効果的な治療法の開発につながることが期待されます。
　本研究成果は、GMOに依存しない生体適合性の高い細菌療法という新しい治療パラダイムを提示するものであり、将来的には臨床応用に向けた開発が期待されます。

【研究支援】

本研究は、以下の研究資金の支援を受けて実施されました：
日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業 基盤研究(A)（課題番号：23H00551）
同 科学研究費助成事業 挑戦的研究（開拓）（課題番号：22K18440）
同 地域中核・特色ある研究大学強化促進事業（課題番号：JPJS00420230006）
科学技術振興機構（JST）共創の場形成支援プログラム（課題番号：JPMJSF2318）
同 次世代研究者挑戦的研究プログラム（SPRING）（課題番号：JPMJSP2102）

【論文情報】

【用語説明】

令和7年11月21日

国立大学法人筑波大学 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 慶應義塾大学

特殊なダイヤモンドの針を開発し
超高速で変化する電場の局所計測に成功

　NV中心と呼ばれる格子欠陥を導入したダイヤモンドを原子スケールの空間分解能を持つ原子間力顕微鏡（AFM）の探針（プローブ）に用い、二次元層状物質の表面近傍の電場をフェムト秒（1000兆分の１秒）・ナノメートル（10億分の１メートル）の時空間分解能で計測することに成功しました。

【研究代表者】

筑波大学数理物質系
　長谷 宗明　教授
北陸先端科学技術大学院大学ナノマテリアル・デバイス研究領域
　安 東秀　准教授
慶應義塾大学理工学部
　ポール フォンス　講師（研究当時、同大学同学部電気情報工学科教授）

【研究の背景】

　ダイヤモンド中の不純物には窒素やホウ素などさまざまな種類があります。その中でも、点欠陥に電子や正孔が捕捉され、発光を伴う種類のものはダイヤモンドを着色させるため、「色中心：カラーセンター」と呼ばれます。色中心には周辺環境の温度や磁場の変化を極めて敏感に検知して量子状態が変わる特性があり、温度や電場を読み取る量子センサー^注１）として用いられています。
　量子センサーの中でも、ダイヤモンドに導入した窒素―空孔（NV）中心^注２）と呼ばれる複合欠陥を用いたセンサーは、まだまだ発展途上の技術ですが、高空間分解能・高感度が要求される細胞内計測やデバイス評価装置のセンサーへの応用など、新しい可能性が期待されています。
　本研究チームは、フェムト秒（1000兆分の1秒）の時間だけ近赤外域の波長で瞬くフェムト秒超短パルスレーザー^注３）を用い、NV中心を導入したダイヤモンドの電気光学（EO）効果^注４）を実時間分解計測することで、ダイヤモンドの格子振動ダイナミックスを動的に高感度に検出することに成功しています^{参考文献 a)}。このことは、ダイヤモンドが超高速応答するEO結晶になり、電場検出の探針（プローブ）となり得ることを示すものです。
　これまでもダイヤモンドを原子間力顕微鏡（AFM）^注５）と組み合わせた電場センシングの試みはなされていましたが、局所ダイナミックスを動的に評価できる手法はほとんどありませんでした。特に時間分解能に関しては、発光測定に基づく従来の手法ではナノ秒程度が限界であり、ピコ秒以下の超高速時間分解能に関しては、全く開拓されていませんでした。

【研究内容と成果】

　本研究では、量子光学（フェムト秒超短パルスレーザーを用いたダイヤモンドのEO効果）と走査プローブ顕微鏡（SPM）の一種である原子間力顕微鏡（AFM）技術を融合することで、光の回折限界を超える空間分解能に加えて、今までの検出限界を超える超高速時間分解能で局所的な電場計測を実現することを目指しました（図１）。
　極めて不純物が少ない高品質のダイヤモンド結晶の表面近傍（深さ40nm）に、密度を制御したNV中心を導入し、そのダイヤモンド結晶をレーザーカットおよび集束イオンビーム（FIB）技術^注６）を駆使することで、先端径が500 nm以下のダイヤモンドNVプローブに加工することに成功しました。このダイヤモンドNVプローブを、フェムト秒超短レーザーを組み込むことが可能な、ピエゾ抵抗効果^注７）に基づく自己センシング方式^注８）のAFMのカンチレバーに取り付けました（図２）。
　このシステムを用いて、まずガリウムヒ素（GaAs）半導体基板の表面電場を調べました。フェムト秒超短パルスレーザーの出力光をビームスプリッタで約10対１に分岐し、強い方を励起のためのポンプ光、弱い方を探索のためのプローブ光とします。電子が電流を運ぶn型GaAs試料は高強度のポンプ光で励起され、プローブ光はダイヤモンドNVプローブに入射されます（図３a）。まず、ダイヤモンドNVプローブの有無による時間分解EO信号の検出感度を確認するため、ダイヤモンドNVプローブを用いないマクロ計測により時間分解EO信号を計測したところ、励起直後（Time delay=時間遅延0 ps）に立ち上がり、数ps（ps＝１兆分の１秒）以内に緩和しポンプ光を当てる前に戻る信号が得られました（図３b）。またNVセンターを導入したダイヤモンドNVプローブを通じて、n型GaAsの表面電場を検出することに成功しました（図３c）。ダイヤモンドNVプローブの導入によりEO信号の大きさは約1/42に減少しましたが、局所計測に成功したと言えます。
　さらに二次元層状物質^注９）であるセレン化タングステン（WSe₂）単結晶をシリコン基板上に転写した試料を用いて実験を行いました。このWSe₂試料では、場所によって結晶の厚さが異なっていますが、光学顕微鏡で銀白色のバルク（Bulk）結晶（厚さが10原子層以上の結晶）を見つけ、このバルク結晶と接する紫色の単層（1 ML）部分との界面に着目しました（図４a）。この厚さの異なる界面を用いて、局所的な表面電場の計測を行ったところ、単層部分とバルク部分のキャリア特性を反映した表面電場信号を、500 nm以下かつ100 fs以下の時空間分解能でセンシングすることに成功しました（図４a,b）。また時間分解EO信号の減衰を指数関数を用いてフィッティング（モデル化）したところ、単層部分では約200フェムト秒で緩和する成分のみが観測されました。一方、バルク部分では、この成分に加えて、約2psで緩和する遅い成分の寄与があることが分かりました（図４c）。このことは、単層部分では電場は基板との相互作用などで高速に緩和するのみなのに対し、バルク部分では、表面電場と結合したキャリアのバンド内緩和やバレー間緩和^注10）が寄与していることを示しています。n型GaAsの時間分解EO信号による電場検出感度を見積もると、約100 V/cm/（Hzは周波数）となりました。これは発光測定に基づく従来の手法で得られたマイクロ秒時間領域でのDC（直流）電場センシングと同等の検出感度を達成したことになります。最近のマイクロ秒時間領域でのAC（交流）電場センシングに関する検出感度には2桁及びませんが、本手法ではDC（直流）電場センシングと同等の検出感度で500 nm以下かつ、100フェムト秒というマイクロ秒を遙かに凌ぐ高い時空間分解能が得られることが示されたと言えます。

【今後の展開】

　今回開拓した時空間極限センシング技術は、例えば炭化ケイ素（SiC）などのパワー半導体材料や燃料電池材料内での局所電場検知、トポロジカル絶縁体における局所電場検知など、基礎物理・化学のための基盤技術となることが期待されます。また、NV中心を含むダイヤモンドNVプローブはスピンや温度の変化にも感度があるため、本研究のアプローチは、電場の検出に加え、磁場や温度を検出するためのセンシング技術としても展開可能であると言えます。例えばレーザー医療や分子レベルでの細胞の計測や制御を通じて、癌の治療をはじめとする量子生命科学の分野にも波及しうる革新的な展開が期待されます。

【参考図】

【用語解説】

【研究資金】

　本研究は、科研費による研究プロジェクト（25H00849, 22J11423, 22KJ0409, 23K22422, 24K01286, 24H00416, 23H00264）、および国立研究開発法人 科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業CREST「ダイヤモンドを用いた時空間極限量子センシング」（研究代表者：長谷 宗明）（JPMJCR1875）の一環として実施されました。

【参考文献】

a) T. Ichikawa, J. Guo, P. Fons, D. Prananto, T. An, and M. Hase, 2024, Cooperative dynamic polaronic picture of diamond color centers. Nature Communications. 15, 7174 (10.1038/s41467-024-51366-x).

【掲載論文】

令和7年9月26日

がん光免疫療法のための多機能性液体金属ナノ複合体の開発に成功！
～乳酸菌と液体金属の革新的融合により、がんの可視化・診断・治療の一体化を実現～

【ポイント】

• 乳酸菌成分と液体金属からなる革新的ナノ複合体の作製に世界で初めて成功
• マウス移植がんの可視化と治療効果を実証
• 免疫賦活化（活性化）と光熱変換の相乗効果により、近赤外光照射でがんを完全消失
• 優れた生体適合性を確認、新たながん診断・治療技術創出への期待

【研究背景と内容】

液体金属ナノ粒子への着目
　ガリウム・インジウム（Ga/In）合金からなる室温液体金属は、優れた生体適合性と物理化学的特性を有し、バイオメディカル応用において世界的に注目されています。都教授らは、「免疫賦活化物質を液体金属と組み合わせ、がん患部に選択的送達できれば、強力な抗腫瘍効果と近赤外光を用いた診断・治療の統合が実現できる」との着想から研究を開始しました（図1）。

図1. 多機能性液体金属ナノ複合体を活用したがん光免疫療法の概念図

腫瘍内細菌叢の活用
　近年の研究により、腫瘍組織内には固有の細菌叢（さいきんそう：細菌の集まり）が存在することが明らかになっています。都教授らは、これまでに腫瘍内から多種の細菌の単離に成功し、これらを活用したがん治療技術開発を進めてきました（既報プレスリリース：「阿吽の呼吸で癌を倒す！（※1）」「２種の細菌による新たながん治療へのアプローチ『AUN（阿吽）』を開発（※2）」）。
（※1）https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2023/05/08-1.html
（※2）https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2025/08/06-1.html

革新的ナノ複合体の創製
　本研究チームは、Ga/In液体金属、乳酸菌成分、インドシアニングリーンを混合し、超音波照射するだけで球状ナノ粒子を形成する簡便な製法を確立しました。この手法により作製されたナノ複合体は以下の特性を示しました。
・高い安定性：7日以上の粒径安定性を維持
・優れた細胞親和性：高い膜浸透性と無毒性
・効率的光熱変換：近赤外光照射による発熱機能

卓越した治療効果の実証
　大腸がん移植マウスを用いた評価実験では、ナノ複合体の尾静脈投与24時間後、740～790 nmの近赤外光照射により、がん患部のみが鮮明に蛍光発光し、EPR効果による選択的腫瘍集積が確認されました（図2A）。
　続いて808 nmの近赤外光を患部に照射（2日間隔で各5分間、計2回）したところ、免疫賦活化と光熱変換の相乗効果により、5日後にがんの完全消失を達成しました（図2B）。

対照実験の結果
乳酸菌単独投与：免疫賦活化によりある程度の抗腫瘍効果を確認
免疫非活性化ナノ粒子（ポリエチレングリコール-リン脂質複合体^*6被覆）：レーザー照射後も顕著な抗腫瘍効果なし
　これらの結果から、乳酸菌成分による免疫賦活化と液体金属の光熱変換の相乗効果が、強力な抗腫瘍作用をもたらすことを明確に示しています。

優れた安全性の確認
細胞毒性試験：マウス大腸がん細胞（Colon26）およびヒト正常線維芽細胞（TIG103）において、ナノ複合体投与24時間後もミトコンドリア活性を指標とした細胞生存率に低下はなく、細胞毒性がないことを確認しました。
生体適合性試験：マウス静脈内投与後の血液検査（1週間）および体重測定（約1ヵ月）において、生体への悪影響は極めて軽微であることが判明しました。

【研究の意義と今後の展望】

　本研究成果は、開発したナノ複合体が次世代がん診断・免疫療法の基盤技術となり得ることを実証するものです。さらに、ナノテクノロジー、光学、免疫学の学際的融合による材料設計の新たな技術基盤として、幅広い研究領域への貢献が期待されます。
　今後は、他のがん種への適用拡大や臨床応用に向けた更なる安全性・有効性検証を進め、患者さんにより優しく効果的ながん治療法の実現を目指します。

【掲載誌情報】

　本成果は、材料科学系トップジャーナル「Advanced Composites and Hybrid Materials」誌（Springer Nature社発行）に9月19日（現地時間）に掲載されました。

【研究支援】

　本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、同 挑戦的研究(開拓)（22K18440、25K21827）、国立研究開発法人 科学技術振興機構（JST）大学発新産業創出基金事業 スタートアップ・エコシステム共創プログラム（JPMJSF2318）、本学超越バイオメディカルDX研究拠点ならびに本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものです。

【論文情報】

【用語説明】

令和7年9月25日