北陸先端科学技術大学院大学
マテリアルサイエンス

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 国立大学法人広島大学 国立大学法人大阪大学 国立大学法人筑波大学 一丸ファルコス株式会社

統合失調症の認知機能障害を回復する新薬候補
－脳移行性の皮下投与型ペプチドナノ製剤を開発－

【ポイント】

• 統合失調症の発症に関係する神経ペプチド受容体VIPR2に対する選択的な阻害ペプチドKS-133と脳移行性のLRP1結合ペプチドKS-487を同時に搭載するナノ粒子を創製し、 皮下投与型のペプチド製剤として開発
• 本ペプチド製剤の皮下投与は、VIPR2の過剰な活性化によって引き起こされた動物モデルの認知機能の低下を正常レベルまで回復可能
• 本ペプチド製剤は、既存薬とは全く異なるメカニズムをもつため、統合失調症の新しい治療法の開発につながることが期待

図1. 本研究の概念図

　統合失調症は、幻覚や妄想などの陽性症状、意欲の低下などの陰性症状、そして注意・集中力の低下や記憶力・判断力の低下といった認知機能障害などを特徴とする精神疾患で、人口の約1%に発症し、その罹患者は日本では約80万人、全世界では2000万人以上いると言われている。既存薬は、神経伝達物質の調節に関わるメカニズムを有するもののみであり、その治療効果は限定的であり、特に認知機能障害に対する効果が乏しい。近年、神経ペプチド受容体VIPR2の過剰な活性化が統合失調症の発症に関与することが臨床研究および非臨床研究で明らかとなり、新たなメカニズムの統合失調症治療薬につながることが期待されている。本研究グループは、これまでにVIPR2を選択的に阻害するペプチドKS-133を見出していたものの(FrontPharmacol 2021,12:751587)、脳への移行性が低いことが課題であった。

　本研究では、KS-133を脳に送り届けるためのナノ製剤化を検討した。血液脳関門に発現するLDL受容体関連タンパク質のLRP1は、物質を血中から脳組織に移行させる働きがある。本研究グループは、これまでにLRP1に結合するペプチドKS-487を見出していた(Biochem Biophys Rep 2022,32:101367)。そこで、１．LRP1とKS-487の複合体の構造解析を分子動力学シミュレーションで実施、２．その構造を元にKS-487を表面に提示するナノ粒子をデザイン、３．バイオイメージング試験で皮下投与されたKS-487提示ナノ粒子が脳に移行することを確認、４．KS-487提示ナノ粒子にKS-133を内包させたペプチド製剤を調製し、その効果を動物モデルで確認した。これらの結果、KS-133とKS-487を同時に搭載するナノ粒子が、KS-133を脳に効果的に移行させ、動物モデルの認知機能障害を健常レベルまで回復させることが分かった(図2)。

図2.　統合失調症モデルマウスでの認知機能を評価する試験。マウスは新しい環境や物体を積極的に探索する習性をもつ。マウスに二つの新しい物体AとBを探索させて、記憶させる。24時間後に既知物体であるBを新しい物体Cに置き換えて、マウスが物体Cをどれだけ探索するかを計測することで、マウスの物体認知、学習・記憶能力を解析する。物体AとCの総探索時間のうち、どれだけ物体Cを探索していたかを調べる識別指数を用いて評価する。数値が高いほど認知機能が高いことを意味する。統合失調症モデルマウスの識別指数は、VIPR2選択的阻害ペプチドKS-133を内包し、中枢移行性ペプチドKS-487を提示するナノ粒子の投与によって、正常マウスと同等レベルに回復する。

　本研究成果は、アメリカ化学会発行の生物・化学系のトップジャーナル「JACS Au」（アメリカ化学会発行）のオンライン版に2024年6月20日に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、基盤研究(B)（20H03392）、挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP)（JPMJTR22U1）、AMED橋渡し研究プログラム（JP22ym0126809）、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）（JP18am0101114、JP23ama121052、JP23ama121054）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに北陸先端科学技術大学院大学超越バイオメディカルDX研究拠点、生体機能・感覚研究センター、広島大学トランスレーショナルリサーチセンターの支援などのもと行われたものである。

【今後の展開】
　本ペプチド製剤は、VIPR2阻害という既存薬とは全く異なるメカニズムを有しており、アンメットメディカルニーズである統合失調症の認知機能障害を対象とした新薬になることが期待される。今後、細胞や動物モデルなどを用いた更なる検討、そしてヒトでの臨床試験によって、本ペプチド製剤の有効性と安全性を確認し、統合失調症の新しい治療薬として開発を進めていく。

【論文情報】

令和6年6月27日

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 国立大学法人東京工業大学

革新的ポリマーを用いたタンパク質凝集阻害メカニズムの解明
―タンパク質医薬品製造の効率化や神経変性疾患治療への応用に期待―

ポイント

• 双性イオンポリマー（PSPB）によるタンパク質凝集阻害の複雑な分子メカニズムを先駆的に解明した。
• PSPBは、多様なタンパク質の熱凝集に対して高い保護活性を持ち、PSPBとタンパク質の相互作用を実験及びシミュレーションにより包括的かつ詳細に検討した結果、弱く可逆的な結合の重要性を明らかにした。また、PSPBはタンパク質と弱く可逆的に相互作用することで、凝集経路を妨げ、凝集性中間体の形成を阻止することも明らかとなった。
• タンパク質治療薬の安定化と長期保存を実現する可能性を見出した。
• 将来的にはアルツハイマーなどの神経変性疾患の治療への応用も期待される。

【研究の背景】

　タンパク質の凝集は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患の主な原因とされている。また、タンパク質医薬品の生産と保管中に凝集が発生すると、薬剤の活性と有効性が失われる可能性がある。従来の方法では、これらの凝集を防ぐことは困難であり、効果的な安定化手法の開発が求められていた。

【研究内容】

　本研究グループは、双性イオン高分子^注1の一種であるスルホベタインポリマー（PSPB）及びその疎水性誘導体がタンパク質凝集を抑制するメカニズムを解明した。（図1）。PSPBはタンパク質と弱く相互作用し、凝集経路を妨げることで凝集性中間体の形成を阻止する。実験により、PSPBがインスリンやリゾチームなどの複数のタンパク質を熱ストレスから効果的に保護することが示された。特に、疎水性残基を導入したPSPBは、タンパク質の凝集抑制効果が著しく向上することが確認された。この効果は分子シールディング効果^注2と呼ばれ、保護対象のタンパク質と保護高分子が可逆的な相互作用を示すことにより、物理的に凝集を妨げている様子が分子動力学シミュレーション^注3の結果からも確認された。

【主な結果】

• PSPBの合成と特性評価：異なる疎水性モノマー（BuMA、HxMA、OcMA）を組み込んだ種々のスルホベタインポリマー（PSPB）を合成し、その特性を評価した。
• タンパク質の保護効果：インスリン、リゾチーム、乳酸脱水素酵素（LDH）をモデルタンパク質として使用し、PSPBがこれらタンパク質の凝集繊維形成を著しく抑制することを確認。分子量と疎水性が高いPSPBは、特に効果的であることが示された（図2）。
• 分子動力学シミュレーション：PSPBが分子シールドとして機能し、タンパク質分子間の距離を保ち、凝集を防ぐ効果を持つことが確認された（図3）。
• メカニズムの解明：熱分析、分光学的手法などを駆使し、PSPBによる凝集抑制効果の解明に成功した。モデルタンパク質のインスリンを加熱すると、タンパク質の高次構造がほどけるアンフォールディングが起こる。その後、さらに加熱することで凝集性の前駆体が形成され、不可逆な凝集体となる。ここにPSPBが存在することで、アンフォールディングする温度が高温側にシフトし、凝集前駆体の形成が阻害される。冷却時にはPSPBは脱離し、元の高次構造が維持される（図4）。PSPBへの疎水基の導入は、タンパク質の疎水性残基との相互作用を高める効果があり、より凝集前駆体の形成阻害効果を高めていることが示唆される。

【今後の展望】

　PSPBによるタンパク質凝集抑制効果の分子メカニズムに迫った研究は初めてであり、このメカニズムにより、PSPBがタンパク質治療薬の安定化と長期保存に貢献できる可能性が示された。
　さらに、この研究は新しい診断及び治療法の開発にも応用される可能性があり、将来的には幅広い疾患に対する効果的な治療法の提供が期待される。本研究グループは、今後さらにアミロイドβタンパクの凝集抑制などの研究を進め、アルツハイマー病やパーキンソン病などのタンパク質凝集が原因とされる神経変性疾患の治療や原因解明など、実用化に向けた具体的な応用方法の開発に取り組んでいく予定である。

図1　各種合成した双性イオンポリマー
スルホベタインポリマー（PSPB）にブチルメタクリレート（BuMA）、ヘキシルメタクリレート（HxMA）、オクチルメタクリレート（OcMA）を共重合したポリマーの構造を示す。

図2　インスリン溶液の凝集抑制の様子。i)加熱前、ii)加熱後、iii)PSPB添加後に加熱。
加熱することで凝集により白濁していることが確認される。一方、PSPBを添加することで白濁は抑えられる。

図3　P（SPB-r-BuMA）のモデルとしたスルホベタイン2量体にブチルメタクリレートを結合した化合物（SPB2_BuMA）とインスリンのMDシミュレーションによるスナップショット。インスリン二分子の間にモデル化合物が分子シールドとして可逆的にサンドイッチされ、凝集を妨げている様子が見られた。

図4　凝集抑制メカニズムの模式図。インスリン二量体（天然構造）が加熱により単量体に変性し、さらにアンフォールディングして立体構造が解消される。その際にポリマーがあると、分子シールディング効果により、凝集前駆体の形成を抑制し、繊維状凝集前駆体（prefibrillar aggregates）から繊維凝集体（mature fibrils）の形成を阻害する。

　なお、本研究は、科研費基盤研究（B）20H04532、若手研究20K20197、23K17211、学術変革領域研究（A）21H05516、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）研究成果最適展開支援プログラム（A-STEP）JPMJTR20UN、文部科学省ナノテクノロジープラットフォーム事業JPMXP09S21MS1051、JPMXP09S21MS1051b、文部科学省マテリアル先端リサーチインフラ事業JPMXP1222MS1007、ならびに北陸先端科学技術大学院大学超越バイオメディカルDX研究拠点、生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われた。

【論文情報】

【用語説明】

令和6年5月31日

ナトリウムイオン2次電池に高性能・高耐久性を付与する
高官能基密度バイオベースバインダーを開発

ポイント

• バイオベース化合物であるフマル酸エステルを原料とする高官能基密度バインダー（ポリフマル酸）を合成して、ナトリウムイオン2次電池におけるハードカーボン負極のバインダーとして適用した。
• ポリフマル酸/ハードカーボン系は、12.5 Nと基盤からの高い引きはがし力を要し、ポリアクリル酸/ハードカーボン系（11.5 N）、PVDF/ハードカーボン系（9.8 N）よりも吸着力が顕著に高かった。
• ポリフマル酸/ハードカーボン系を負極としたナトリウムイオン2次電池は、ポリアクリル酸/ハードカーボン系、PVDF/ハードカーボン系のいずれと比較しても放電容量、耐久性、レート特性等において優れていた。また、他系とは異なり、充放電後の負極はクラック形成や集電体からの剥離を示さなかった。
• 集電体への接着力が高く、高耐久性を促すバインダー材料として、ナトリウムイオン2次電池のみならず広範な蓄電デバイスへの応用展開が期待される。

【研究背景と内容】

　今日、リチウムイオン2次電池との比較において、資源調達の利便性やコスト性に優れるナトリウムイオン2次電池の研究開発が国内外において活発に進められている。ハードカーボン負極に用いられるバインダーとしては、PVDFのほかポリアクリル酸誘導体、カルボキシメチルセルロース塩等が挙げられるが、特にナトリウムイオンの電極内における低い拡散性に対処するため、イオン拡散に優位な特性を有するバインダー開発が求められる。
　従来型のポリアクリル酸の場合には、高分子主鎖において炭素原子ひとつおきに官能基としてのカルボン酸を有しているが、ポリフマル酸においては、主鎖を構成するすべての炭素原子上にカルボン酸を有し、高官能基密度高分子となっている。このようなポリフマル酸の構造的特質は、多点相互作用による集電体へのより強固な接着を促すとともに、高密度なイオンホッピングサイトによる高い金属カチオン拡散性をもたらすと期待できる。

　加えて、フマル酸^*2はバイオベース化合物であり、バイオベースポリマー^*3としてのポリフマル酸の広範な活用は低炭素化技術としても魅力的である。フマル酸エステルのラジカル重合によるポリフマル酸エステルの加水分解において、ポリフマル酸を得た（図１）。ポリフマル酸の合成に関しては1984年に大津らが重合法を報告したが、電池研究への適用研究は行われていなかった。
　本研究では、ハードカーボン、カーボンブラック（Super P）、ポリフマル酸から水系スラリーを作製し、銅箔上にコーティング、乾燥後負極とした。1.0M NaClO₄ in EC: PC = 1:1 (v/v)を電解液としてアノード型ハーフセル^*4を構築し、各種電気化学評価及び電池評価を行った。
　電気化学評価に先立ち、基盤からの引きはがし力評価を行ったところ、ポリフマル酸/ハードカーボン系は、12.5 Nと基盤からの高い引きはがし力を要し、ポリアクリル酸/ハードカーボン系（11.5 N）、PVDF/ハードカーボン系（9.8 N）よりも吸着力が顕著に高かった（図２）。
　また、充放電試験においては、上記のアノード型ハーフセルは30 mAg^-1及び60 mAg^-1の電流密度において、それぞれ288 mAhg^-1及び254 mAhg^-1の放電容量を示し、PVDF系やポリアクリル酸系と比較して顕著に優れた性能を示した（図３）。また、長期サイクル耐久性においても優れていた。さらに、負極におけるナトリウムイオン拡散係数はポリフマル酸/ハードカーボン系では1.90x10^-13 cm²/s、ポリアクリル酸/ハードカーボン系では1.75x10^-13cm²/s、PVDF/ハードカーボン系では8.88x10^-14 cm²/sであった。
　充放電後の負極をSEMによる断面像から観察したところ、ポリフマル酸/ハードカーボン系では、他系（ポリアクリル酸/ハードカーボン系、PVDF/ハードカーボン系）とは異なり、系内におけるクラック形成や集電体からの剥離が認められなかったことから、大幅に耐久性が改善されていることが示された（図４）。充放電後の負極のXPSスペクトルにおいては、ポリフマル酸系ではバインダー由来の高濃度の酸素原子の含有が観測されることに加え（図４）、Na₂CO₃、Na₂O、NaCl等の無機成分も他のバインダー系よりも多く含まれ、ナトリウムイオンの高速な拡散に寄与しつつ電解液の更なる分解を抑制していると考えられる。

　本成果は、Journal of Materials Chemistry A（英国王立化学会）（IF 11.9）オンライン版に5月10日（英国時間）に掲載された。また、Cover ArtのOutside Back Coverとしての採用も内定している。

【今後の展開】

　本高分子材料においては種々の高分子反応等による様々な構造の改変が可能であり、さらなる高性能化につながると期待できる。
　今後は、企業との共同研究（開発パートナー募集中、サンプル提供応相談）を通して将来的な社会実装を目指す（特許出願済み）。高耐久性ナトリウムイオン2次電池の普及を通して社会の低炭素化に寄与する技術への展開を期待したい。
　集電体への接着力が高く、高耐久性を促すバインダー材料として、ナトリウムイオン2次電池のみならず広範な蓄電デバイスへの応用展開が期待される。

図１．ポリフマル酸の合成スキーム

図２．各バインダー系における引きはがし試験

図３．各バインダー系における負極型ハーフセルの充放電サイクル特性

図４．各バインダー系における充放電後の各負極のXPS(C1s)スペクトル及びSEM断面像

【論文情報】

【用語説明】

令和6年5月20日

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 国立研究開発法人理化学研究所

機械学習を用いた太陽電池用シリコン薄膜堆積条件の
新たな最適化手法を開発

ポイント

• 実用で頻出する制約（膜厚制限や実現不可能な実験条件排除）を考慮した「制約付きベイズ最適化」を開発
• 制約内の実験条件範囲でキャリア再結合抑止能力が最良となる薄膜堆積を少ない実験回数で実現
• 太陽電池製造や薄膜堆積に限らず広く応用可能な手法として期待

　本研究グループではこれまで、触媒化学気相堆積(Cat-CVD)法^*1を用いた太陽電池用薄膜形成に取り組んできた。特に、非晶質シリコン膜と結晶シリコン基板との接合からなるシリコンヘテロ接合太陽電池^*2は、低損傷での膜堆積が可能なCat-CVDの優位性が生かせることから、有用な応用先として注力している。この製膜においては、多数の製膜パラメータが存在するため、太陽電池出力を最大化する最適製膜条件の発見には、一般に膨大な実験回数（試行錯誤）を要する。
　このような実験条件の最適化問題に対して、「ベイズ最適化」^*3と呼ばれる、機械学習を応用した逐次最適化法が、最近よく使用されている。しかし、太陽電池出力の最大化のみを目的とした単純なベイズ最適化では、次の実験条件で得られる膜の厚さを規定する機能は無く、デバイス動作上問題が生じるような厚膜が形成されうる。また、ベイズ最適化によって提示される実験条件が、実現不可能な組み合わせ（例えばガス流量と製膜装置のポンプの排気能力の不整合）となる可能性がある。
　本研究では、これらのベイズ最適化における実践的な問題を解決するための、「制約付きベイズ最適化」を開発した。この手法では、未実施の実験条件のうち、製膜装置の仕様上実現が困難な実験条件を機械学習による予測に基づいてあらかじめ排除し、残りの条件の中からキャリア再結合抑止性能を最良化する可能性のある実験条件を提示させるよう工夫した。さらに、一定の製膜時間における予測膜厚を提示させる機能を持たせ、所望の膜厚を得るための製膜時間を逆算できるよう設計した。これらの制約を組み込むことで、製膜装置が実現可能な条件の範囲内でかつ一定の膜厚を有し、キャリア再結合抑止性能を最良化するベイズ最適化の手順を進行させることが可能となった。開発した「制約付きベイズ最適化」を用いることで、わずか8回のサイクルにより最適な製膜条件に到達し、20回のサイクルでベイズ最適化工程が完了した。また、本ベイズ最適化の提示に従って複数の製膜パラメータを広い範囲で変化させた結果、高いキャリア再結合抑止性能の実現には、製膜時の基板温度と原料ガスであるSiH₄の流量の組み合わせが重要であることも見出した。
　本研究で得られた手法は、太陽電池製造や薄膜堆積に限らず、幅広い分野や試料作製に適用可能な手法として期待される。

「制限付きベイズ最適化」の流れ

【論文情報】

【用語説明】

令和6年2月19日

ポリビニルホスホン酸を用いたリチウムイオン2次電池における
マイクロシリコンオキシド負極の安定化に成功

ポイント

• ポリビニルホスホン酸をリチウムイオン2次電池のマイクロシリコンオキシド負極のバインダーとして適用することにより、その優れた接着性を活かして負極を安定化させることに成功した。
• 作製したアノード型ハーフセルは1000 mAg^-1の電流密度において200サイクル後に650 mAhg_SiO+C^-1（1300 mAhg_SiO^-1）を維持した。
• ポリビニルホスホン酸は銅箔への接着において、ポリアクリル酸(2.03 N/m)と比較して大幅に高い接着力（3.44 N/m）を要した。
• ポリビニルホスホン酸をバインダーとした場合には、ポリアクリル酸やポリフッ化ビニリデンをバインダーとした場合とは異なり、200回の充放電サイクル後においてもSEM像において集電体からの剥離は観測されなかった。

【研究内容と背景】

　リチウムイオン2次電池の負極材開発において、マイクロシリコンオキシドはシリコンと比較して比較的穏やかな体積変化を示すため、活用が広範に検討されている。しかし、なお体積変化による負極性能の劣化を抑制できるバインダーの開発が望まれている。
　本研究においては、ポリビニルホスホン酸をマイクロシリコンオキシド負極のバインダーとして活用することにより、ポリアクリル酸の場合と比較して顕著に電池のサイクル特性が向上することを見出した。

　ポリビニルホスホン酸に関してDFT計算で電子構造を計算すると、LUMOレベルは-1.92 eVであり、ポリアクリル酸（-1.16 eV）やエチレンカーボネート（-0.31 eV）のそれよりも大幅に低い。負極側近傍においてエチレンカーボネートの還元分解に先立ってポリビニルホスホン酸の還元が起こることが想定され、エチレンカーボネートの過剰な分解の抑制、すなわち被膜形成の抑制と界面抵抗の抑制につながると考えられる。
　ポリビニルホスホン酸（PVPA）を銅箔でサンドイッチした系の引き剥がしに要する応力を評価したところ3.44 N/mであり、ポリアクリル酸（PAA）（2.03 N/m）、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）（0.439 N/m）と比較して大幅に高い接着力を示した（図1）。

図1．(a)ポリビニルホスホン酸、(b)ポリアクリル酸、(c) ポリフッ化ビニリデンの構造式

　負極の組成をマイクロサイズSiO:グラファイト：ポリビニルホスホン酸：アセチレンブラック:カルボキシメチルセルロース＝30:30:20:15:5とし、EC:DEC = 1:1（v/v）LiPF₆溶液を電解液としてアノード型ハーフセル^*2を構築した。
　アノード型ハーフセルのサイクリックボルタモグラムでは、ポリビニルホスホン酸バインダーを用いた場合にのみ第一サイクルにおいてバインダーの還元ピークが観測された。また、本系ではLi挿入・脱挿入の可逆的な両ピークが他のバインダー系（PAA、PVDF）以上に明瞭に観測された（図2b-d）。
　アノード型ハーフセルの充放電特性評価を行ったところ、ポリビニルホスホン酸バインダー系では1000 mAg^-1の電流密度において200サイクル後に650 mAhg_SiO+C^-1以上の放電容量（1300 mAhg_SiO^-1以上の放電容量）を維持した（図2e）。一方、ポリアクリル酸バインダー系では、200サイクル後には300 mAhg_SiO+C^-1まで放電容量が低下した。また、ポリフッ化ビニリデンバインダー系の耐久性はさらに低く、200サイクル後には初期容量の20%の容量を維持するにとどまった。
　グラファイトを用いずに負極におけるSiO組成を増加させた系についても検討したところ（SiO:ポリビニルホスホン酸：アセチレンブラック：カルボキシメチルセルロース＝60:20:15:5）、0.21 mg_SiOcm^-2、0.85 mg_SiOcm^-2、1.84 mg_SiOcm^-2の活物質の塗布量においてそれぞれ100サイクル後に92.2%、90.9%、60.8%の容量維持率を示した（図2g）。

図2．(a)各アノード型ハーフセルの充放電曲線、(b)(c)(d)各アノード型ハーフセルのサイクリックボルタモグラム、(e)各アノード型ハーフセルの充放電サイクル特性、(f) 各アノード型ハーフセルの充放電レート特性、(g)各アノード型ハーフセルにおける活物質担持量の影響

　200サイクルの充放電サイクル後、電池セルを分解して負極をSEM観察したところ、ポリビニルホスホン酸バインダー系においては集電体からの剥離は観測されなかった。一方、比較対象のポリアクリル酸バインダー系、ポリフッ化ビニリデンバインダー系では集電体からの剥離が観察された（図3）。

図3．各バインダーを用いた系の充放電前後の負極のSEM像及び充電後の膨張率

　ポリビニルホスホン酸バインダーを用いたSiO負極とLiFePO₄正極を組み合わせたフルセルも構築し、1.5 mAh以上の放電を150サイクルにわたって観測した。

　本成果は、ACS Applied Energy Materials (米国化学会)のオンライン版に2024年2月8日に掲載された。
　なお、本研究は、科学技術振興機構（JST）の次世代研究者挑戦的研究プログラムJPMJSP2102の支援を受けて実施した。

【今後の展開】

　ポリビニルホルホン酸の優れた結着性を活用し、さらに様々なエネルギーデバイスへの適用範囲の拡充が期待される。
　本材料はすでに丸善石油化学株式会社が生産技術を保有しており、国内特許、外国特許共に出願済みである（北陸先端科学技術大学院大学、丸善石油化学株式会社の共同出願）。
　今後は、さらに電池製造に直接的に関わる企業との協同的取り組みへの展開を期待しており、電池製造技術を保有しつつ北陸先端科学技術大学院大学、丸善石油化学株式会社と三極的に連携できる企業の実用研究への参画を求めたい。

【論文情報】

【用語説明】

令和6年2月14日

東京都公立大学法人 東京都立大学 国立大学法人筑波大学 国立大学法人東北大学 国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学 国立大学法人金沢大学 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学

東京都公立大学法人 東京都立大学 国立大学法人筑波大学 国立大学法人東北大学 国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学 国立大学法人金沢大学 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学

非対称な二次元シートを利用したナノサイズの巻物構造の実現
～高性能な触媒や発電デバイスへの応用に期待～

【概要】

　東京都立大学、産業技術総合研究所、筑波大学、東北大学、名古屋大学、金沢大学、北陸先端科学技術大学院大学らの研究チーム（構成員及びその所属は以下「研究チーム構成員」のとおり）は、次世代の半導体材料として注目されている遷移金属ダイカルコゲナイド（TMD）^（注１）の単層シートを利用し、最小内径5 nm程度のナノサイズの巻物（スクロール）状構造の作製に成功しました。TMDは遷移金属原子がカルコゲン原子に挟まれた３原子厚のシート状物質であり、その機能や応用が近年注目を集めています。一般に、TMDは平坦な構造が安定であり、円筒などの曲がった構造は不安定な状態となります。本研究では、上部と下部のカルコゲン原子の種類を変えたヤヌス構造と呼ばれるTMDを作製し、この非対称な構造がスクロール化を促進することを見出しました。理論計算との比較より、最小内径が5 nm程度まで安定な構造となることを確認しました。また、スクロール構造に由来して軸に平行な偏光を持つ光を照射したときに発光や光散乱の強度が増大すること、表面の電気的な特性がセレン側と硫黄側で異なること、及びスクロール構造が水素発生特性を有するなどの基礎的性質を明らかにしました。
　今回得られた研究成果は、平坦な二次元シート材料を円筒状の巻物構造に変形する新たな手法を提案するものであり、ナノ構造と物性の相関関係の解明、そしてTMDの触媒特性や光電変換特性などの機能の高性能化に向けた基盤技術となることが期待されます。
　本研究成果は、2024年1月17日（米国東部時間）付けでアメリカ化学会が発行する英文誌『ACS Nano』にて発表されました。

【研究チーム構成員】

【ポイント】

• 遷移金属ダイカルコゲナイド（TMD）のシートを安定した構造で巻物（スクロール）にする新たな手法を開発。
• TMDの上部と下部の組成を変えた「ヤヌス構造」が、スクロール化を促進することを発見。
• TMDの曲率や結晶の対称性などの制御を通じた触媒や光電変換機能の高性能化が期待。

【研究の背景】

　近年、ナノチューブと呼ばれるナノサイズの円筒状物質は、その特徴的な構造に由来する物性、そして触媒や太陽電池等の光電変換デバイス等への応用について世界中で盛んに研究が行われています。一般に、ナノチューブは、厚みが１原子から数原子程度の極薄の二次元的なシート構造を円筒状に丸めた構造を持つナノ物質であり、代表的な物質として、炭素の単原子層であるグラフェンを丸めたカーボンナノチューブが知られています。また、遷移金属原子がカルコゲン原子に挟まれた構造を持つ遷移金属ダイカルコゲナイド（TMD）についても、二次元シートやナノチューブ構造が存在します。最近では、TMDのナノチューブが同軸状に重なった多層TMDナノチューブにおいて、その巻き方に起因する超伝導や光起電力効果を示すことが報告されました。一方、このような多層TMDナノチューブは、様々な直径や巻き方などを持つナノチューブが同軸状に重なっているため、その結晶構造の同定は困難となります。その電気的・光学的性質と構造の相関を明らかにするには、ナノチューブの巻き方を制御することが重要な課題となっていました。

　このような課題の解決に向け、これまで主に二つのアプローチが報告されてきました。一つは、多層TMDナノチューブとは別に、構造の同定が容易な単層TMDナノチューブに着目したものです。特に、カーボンナノチューブ等をテンプレートに用いた同軸成長により、単層TMDナノチューブを成長させることができます。本研究チームの中西勇介助教、宮田耕充准教授らは、これまで絶縁体のBNナノチューブの外壁をテンプレートに用いたMoS₂（二硫化モリブデン）の単層ナノチューブ（https://www.tmu.ac.jp/news/topics/35021.html）や、様々な組成のTMDナノチューブ（https://www.tmu.ac.jp/news/topics/36072.html）の合成に成功してきました。しかし、同軸成長法では、得られるTMDナノチューブの長さが多くの場合は100 nm以下と短く、物性や応用研究には更なる合成法の改善が必要となっています。もう一つのアプローチとして、単結晶性の単層のTMDシートを巻き取り、各層の結晶方位が揃ったスクロール構造にする手法も知られていました。一般にマイクロメートルサイズの長尺な構造が得られますが、TMDシートを曲げた場合、遷移金属原子を挟むカルコゲン原子の距離が伸び縮みするため、構造的には不安定となります。そのため、得られるスクロール構造も内径が大きくなり、また円筒構造ではなく平坦な構造になりやすいなどの課題がありました。

【研究の詳細】

　本研究では、長尺かつ微小な内径を持つスクロール構造の作製に向け、上部と下部のカルコゲン原子の種類を変えたヤヌス構造と呼ばれるTMDに着目しました。このヤヌスTMDでは、上下のカルコゲン原子と遷移金属原子の距離が変わることで、曲がった構造が安定化することが期待できます。このようなヤヌスTMDを作製するために、研究チームは、最初に化学気相成長法（CVD法）^（注２）を利用し、二セレン化モリブデン(MoSe₂)および二セレン化タングステン(WSe₂)の単結晶性の単層シートをシリコン基板上に合成しました。この単層シートに対し、水素雰囲気でのプラズマ処理により、単層TMDの上部のセレン原子を硫黄原子に置換し、単層ヤヌスTMDを作製できます。次に、有機溶媒をこの単層ヤヌスTMDに滴下することで、シートの端が基板から剥がれ、マイクロメートル長のスクロール構造を形成しました（図１）。

　この試料を電子顕微鏡で詳細に観察し、実際にスクロール構造を形成したこと（図2）、全ての層が同一の方位を持つこと、そして最小内径で5 nm程度まで細くなることなどを確認しました。観察された内径に関しては、ヤヌスTMDのナノチューブでは最小で直径が5 nm程度までは、フラットなシート構造よりも安定化するという理論計算とも一致します。また、このスクロール構造に由来し、軸に平行な偏光を持つ光を照射したときに発光や光散乱の強度が増大すること、表面の電気的な特性がセレン原子側と硫黄原子側で異なること、およびスクロール構造が水素発生特性を有することも明らかにしました。

図２　ナノスクロールの電子顕微鏡写真。

【研究の意義と波及効果】

　今回得られた研究成果は、平坦な二次元シート材料を円筒状のスクロール構造に変形する新たな手法を提案するものです。特に、非対称なヤヌス構造の利用は、様々な二次元シート材料のスクロール化に適用することができます。また、単結晶のTMDを原料に利用することで、スクロール内部の層の結晶方位を光学顕微鏡による観察で容易に同定すること、そして様々な巻き方を持つスクロールの作製が可能になりました。今後、本研究成果より、様々な組成や構造を持つスクロールの実現、電気伝導や光学応答と巻き方の関係の解明、触媒やデバイス応用など、幅広い分野での研究の展開が期待されます。

【用語解説】

【発表論文】

　本研究の一部は、日本学術振興会 科学研究費助成事業「JP21H05232, JP21H05233, JP21H05234, JP21H05236, JP21H05237, JP22H00283, JP22H00280, JP22H04957, JP21K14484, JP20K22323, JP20H00316, JP20H02080, JP20K05253, JP20H05664, JP21K14498, JP21K04826, JP21H02037, JP22H05459, JP22KJ2561, JP22H05445, JP23K13635, JP22H05441, JP23H00097, JP23K17756, JP23H01087」、文部科学省マテリアル先端リサーチインフラ事業「JPMXP1222JI0015」、創発的研究支援事業FOREST「JPMJFR213X and JPMJFR223H」、戦略的創造研究推進事業さきがけ「JPMJPR23H5」、矢崎科学技術振興記念財団、三菱財団、村田学術振興財団および東北大学電気通信研究所共同プロジェクト研究の支援を受けて行われました。

令和6年1月18日

北陸先端科学技術大学院大学 北海道大学 科学技術振興機構

触媒シーズ創出に向けた自動特徴量設計技術を開発
～事前知識なしで未知材料の機能を高精度に予測～

ポイント

• 機械学習を用いた材料の機能予測において、経験的な側面を排除した特徴量設計技術を開発
• 事前知識を必要とせず、様々な触媒系のスモールデータに対して圧倒的な予測精度
• 機械学習を用いた材料探索の裾野を大きく広げ、材料シーズ創出を飛躍的に効率化

【研究の背景と経緯】

　従来、自然科学研究は、個々の研究者の洞察に基づく仮説検証に導かれてきました。しかし、データ駆動型アプローチの隆盛により、このパラダイムは変化しつつあり、触媒を含む様々な材料分野で成功を収め始めています。このような背景の中、効果的な機械学習に適した、十分な規模を備えた材料データの欠如が大きな課題となっています。データの限界は、精巧な機械学習モデルの応用を困難にし、それでも高精度な予測を得るためには、材料の本質を捉えた記述子の存在が必要不可欠です。しかし、このような記述子設計は、関連要因を網羅するために、対象材料の高度な事前知識を必要とし、一般的に大変困難です。何より、未知の領域に踏み込むためにその事前知識が必要となることは論理的に矛盾しており、この記述子設計の経験的な側面は、データ駆動型アプローチの適用対象を、比較的良く知られた材料系に限定せざるを得ない主要因となってきました。

【研究の内容】

　今回、本研究グループは、対象材料の事前知識を必要とせず、効果的な記述子を自動的に設計可能な汎用技術を開発しました。開発技術は、材料データが小規模であることを前提とし、元素などに関する一般的な物理量から演算を通して大量の記述子候補を生成し、目的に関連する記述子を機械に選択させる技術です。記述子候補を、材料の機能を説明し得る"仮説"と捉えると、開発技術は、コンピュータ上で大量の仮説を生成し重要な仮説を抽出する、いわば、仮説スクリーニング技術です。本研究では、メタンの酸化カップリング、エタノールのブタジエンへの転換、三元触媒のライトオフ温度という全く異なる対象に対して、開発技術が、触媒組成を記述子とする従来法と比較して、はるかに優れた予測精度を与えることを明らかにしました（図1）。さらに、ハイスループット実験と当該技術を組み合わせて用いる能動学習^[注4]を通じて、機械が触媒設計を捉える認識の精度と汎化能力を改善していき（図2）、最終的に、類似性の低い多様な高性能触媒を、83％もの高精度^[注5]でピンポイント予測することに成功しました。
　このような成功の裏には、谷池教授らのグループが開発したハイスループット実験技術と、これによって創出した高品質な触媒データの存在が不可欠でした。

【今後の展開】

　開発技術は汎用性が高く、触媒に限らず、訓練データを差し替えるだけで様々な材料対象へ即座に展開可能です。本研究グループは、開発技術とハイスループット実験、計画的なサンプリングを組み合わせて用いることで、数十億種もの材料を含むような極めて広大な空間から、事前知識や仮定を一切必要とすることなく、効率的に材料シーズを発見することができるようになると考えています。今後は、開発技術をソフトウェア化し、広く社会実装していく予定です。

【参考図】

【用語解説】

【論文情報】

令和6年1月15日

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 フランス国立科学研究センター

がん治療のための多機能性アミノ酸ナノ粒子の開発に成功

【ポイント】

• 3種類のペプチドと光開始剤が溶解した水溶液に紫外線を照射すると球状のナノ粒子が生成することを発見
• 合成したアミノ酸ナノ粒子に抗がん剤が封入可能であり、タンニン酸-鉄複合体をナノ粒子表面にコーティングできることを発見
• 多機能性アミノ酸ナノ粒子の複合的な分子設計によって生体内外の効果的ながん細胞死を誘導することに成功

　北陸先端科学技術大学院大学（学長・寺野稔、石川県能美市）物質化学フロンティア研究領域の都英次郎准教授らはフランス国立科学研究センター（所長・アントワーヌ・プチ、フランス・パリ）のアルベルト・ビアンコ博士ら（同センター細胞分子生物学研究所、フランス・ストラスブール）と共同で、多機能性のアミノ酸^*1から構成されるナノ粒子を活用した新しいがん治療技術の開発に成功した（図1）。
　ペプチドやタンパク質の構成要素であるアミノ酸は、高い生体適合性を有するため、とりわけナノ粒子化したアミノ酸をバイオメディカル分野に応用する研究に大きな注目が集まっている。都准教授の研究チームでも、光を使った簡便な手法によりアミノ酸ナノ粒子を合成できれば、新しいがん治療技術が実現できるのではないかと考え、研究をスタートさせた。
　研究チームは、N末端^*2を9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc）^*3で保護した3種類のペプチド^*4（Fmoc保護トリプトファン- Fmoc保護トリプトファン、Fmoc保護チロシン-Fmoc保護トリプトファン、Fmoc保護チロシン- Fmoc保護チロシン）と光開始剤（リボフラビン^*5）が溶解した水溶液に紫外線^*6を照射するとアミノ酸分子間における共有結合^*7を介した光架橋^*8と非共有結合^*9を介した自己組織化現象^*10が誘起され、約100 nmの直径の球状ナノ粒子が形成されることを見出した（図1）。また、合成したアミノ酸ナノ粒子は、抗がん剤（ドキソルビシン^*11）が容易に封入可能であり、生体透過性の高い近赤外レーザー^*12に応答して発熱するタンニン酸-鉄複合体^*13をナノ粒子表面にコーティングできることも明らかとなった。さらに、研究チームは、細胞やマウスを用いた実験によって、これらの複合的な分子設計に基づいた多機能性アミノ酸ナノ粒子が効果的ながん光治療技術に応用可能であることを示した。
　本成果は、2023年12月28日にWiley-VCH発行「Small」のオンライン版に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

図1. 多機能性アミノ酸ナノ粒子の構造

【論文情報】

【用語説明】

令和6年1月9日

精密な高分子設計による能動的電子輸送が終始可能に
－高分子が触手のように電子を授受－

ポイント

• 精密に合成された高分子が能動的に電子を輸送するナノシステムを設計
• 実際の葉緑体に倣った光エネルギー変換システムの構築が期待

　桶葭准教授らの研究グループはこれまでに、持続可能社会の実現に向けて人工光合成^{[用語解説1]}の高分子によるシステム構築に挑戦してきた。実際の光合成を行う葉緑体が持つ電子伝達組織、および電子移動に関するマーカス理論^{[用語解説2]}に学び、今回、2 nm以内の電子輸送を能動的に起こす系を高分子の精密な合成を通して構築した。まず、三元系のヘテロ高分子を精密に合成し、これが結合した触媒ナノ粒子を作製した（図）。この高分子は、相転移^{[用語解説3]}を起こす部位、ナノ粒子と結合する部位、そして電子を授受する部位から構成される。ここで、高分子中のビオロゲン分子^{[用語解説4]}が電子を得ると、触媒の白金ナノ粒子まで迅速に運び水素生成する仕組みである。プロセスとしては、I) 電子を得たビオロゲン分子近傍の高分子が収縮する。II) この高分子の一部はナノ粒子表面に固定されているため、電子を得たビオロゲンをナノ粒子表面へ触手のように引き寄せられる。III) ビオロゲンが電子をナノ粒子に渡した後、この高分子は伸長して元に戻る。他方、このナノ粒子は水素生成の触媒として働く。このI～IIIがサイクリックに進む。従来の研究では、拡散律速に依存した受動的な電子移動が介在してしまっていたが、今回のシステムでは、高分子がナノ粒子表面に固定されたことでその能動的な電子輸送が終始可能となった。2 nm以内での電子移動において、著しく高い有効性が認められることは、理論だけでなく実証実験でも報告されていたが、この距離を制御する能動系はこれまで無かった。今回、高分子が触手の様に電子を捉えて触媒が電子を食べるような、アクティブなナノシステムが提案された。

　本成果は、2023年12月13日（英国時間）に科学雑誌「Chemical Communications」誌（RSC社）のオンライン版で公開された。なお、本研究は、文部科学省科研費 挑戦的研究（萌芽）（JP21K18998）の支援のもと行われた。

【論文情報】

【今後の展開】

　高分子の相転移を用いた電子の能動輸送は、エネルギー変換系（光エネルギーから水素生成等）だけでなく、次世代バッテリーなど様々な先端材料にとって有用なナノシステムと期待される。

【用語解説】

令和5年12月13日

可視光応答型光触媒を用いた環境水浄化：研究開発の飛躍的加速へ

ポイント

• 光触媒試験を飛躍的に加速する技術の開発
• 環境水浄化のための光触媒の一括スクリーニング
• 環境水中で高活性を発揮する可視光応答型光触媒を開発

開発ハイスループットスクリーニング装置 (a)とスクリーニング結果 (b)

【論文情報】

【用語解説】

令和5年12月8日

MoS₂ナノリボンのエッジが示す特異な力学特性の観測に成功

ポイント

• 雷、加速度、ガス、臭気などの環境電磁界を計測するセンサーの開発に必要な要素技術として、機械共振器がある。
• ナノスケールの超薄型機械共振器として期待されている、単層2硫化モリブデン（MoS₂）・ナノリボンのヤング率測定に成功した。
• リボン幅が3nm以下になると、ヤング率がリボン幅に反比例して増加する特異な性質を発見した。
• リボンのエッジ部分における原子配列の座屈がエッジの強度を高める要因であることを、計算科学手法を用いて解明した。

【研究の背景】
　シリコンをベースとした半導体デバイスを凌駕する新奇ナノデバイスの開発、あるいは、加速度、ガス、雷などの環境電磁場を測定するセンサーの開発が精力的に行われている。このような開発に必要な要素技術として、機械共振器^[*1]がある。従来、高い剛性を持ち、かつ、高品位な結晶が得られることから水晶が機械共振器として用いられてきたが、近年、ナノスケールの超薄型機械共振器が求められており、その有力候補として単層2硫化モリブデン（MoS₂）のナノリボン（ナノメートルサイズの幅に切り出した帯状物質）が挙げられている。しかし、単層MoS₂ナノリボンの力学性質は、明らかになっていない。その理由として、物質の力学特性を理解するためには、力学的応答を測定すると同時に材料の結晶構造や形状を観察する必要があるが、そのような観察手法が確立されていないことが挙げられる。
　従来手法では、原子配列を直接観察できる透過型電子顕微鏡（TEM）にシリコン製カンチレバーを組み込んだ装置を用いて、カンチレバーの曲がりから測定対象材料に加えた力を求め、それによって生じた変位をTEM像で得ることで、ヤング率（変形しやすさ）を推量している。しかし、この測定法は、個体差があるカンチレバーのばね定数を正確に知る必要があり、かつ、サブオングストローム（1オングストローム（1メートルの100億分の1）より短い長さのスケール）の精度で変位を求める必要があるため、定量性が十分でないと指摘されている。

【研究の内容】
　大島教授らの研究グループは、2021年、TEMホルダーに細長い水晶振動子（長辺振動水晶振動子（LER）[^*2]）を組み込んで、原子スケール物質の原子配列とその機械的強度の関係を明らかにする「顕微メカニクス計測法」[^*3]を世界で初めて開発した。この手法では、水晶振動子の共振周波数が、物質との接触による相互作用を感じることで変化する性質を利用する。共振周波数の変化量は物質の等価バネ定数に対応しており、その変化量を精密計測すればナノスケール/原子スケールの物質の力学特性を精緻に解析できる。水晶振動子の振動振幅は27 pm（水素原子半径の約半分）と微小なため、TEMの原子像がぼやけることはない。この手法は、上述した従来手法の問題点を克服するものであり、結果として高精度測定を実現した。
　本研究では、この顕微メカニクス計測法を用いて、単層MoS₂ナノリボンの力学性質を測定した。特に、アームチェア構造のエッジを持つMoS₂ナノリボンに着眼し、そのヤング率の幅依存性について調べた。

　具体的には、単層MoS₂ナノリボンは、MoS₂多層膜の端にタングステン（W）チップを接触させ、最外層のMoS₂層を剥離することで作製した（図1）。図2に示す2枚は、それぞれ、同じ単層MoS₂ナノリボンを断面から観察したTEM像(2-1)と平面から観察したTEM像(2-2）であり、単層MoS₂ナノリボンが、MoS₂多層膜とWチップ間に担持した状態にあることが確認できる（図3のイラストを参照）。また、エッジ構造は、平面から観察したTEM像のフーリエパターンから判定でき、アームチェア構造であることが分かった。この平面から観察したTEM像から、ナノリボンの幅と長さを測定し、それに対応する等価ばね定数をLERの周波数変化量から求めることで、このナノリボンのヤング率を得た。図3右側のグラフは、異なるリボン幅に対するヤング率をプロットした結果である。
　同グラフから、リボン幅が3 nm以上では、ヤング率は166 GPa前後でほぼ一定であり、一方、リボン幅が2.4 nmから1.1 nmに減少すると、ヤング率は179 GPaから215 GPaに増加することがわかった。リボン幅の減少とともに物性へのエッジ構造の寄与が大きくなることを考慮すると、この結果は、エッジ強度が内部に比べて高いことを示す。
　さらに、このアームチェア構造を第一原理計算で調べ、アームチェア・エッジにおいてモリブデン（Mo）原子が座屈し、硫黄（S）原子へ電荷が移動しているという結果を得た。このことから、両原子間に働くクーロン引力が増加することによりエッジ強度が高くなったと説明できた。

　本研究成果は、2023年9月11日に科学雑誌「Advanced Science」誌のオンライン版で公開された。

【今後の展望】
　現在、雷、加速度、ガス、臭気などの環境電磁界を計測するセンサーの開発が精力的に行われている。このようなセンサーの開発に必要な要素技術の一つが機械振動子である。本研究の成果は、ナノスケールの超薄型機械的共振器の設計を可能にする。近い将来、これを用いたナノセンサーがスマートフォンや腕時計などに組み込まれ、個人がスマートフォンで環境をモニタリングしたり、匂いや味などの情報を数値としてとらえ、自由に伝えることができる可能性がある。

【論文情報】

【用語説明】
^[*1] 機械共振器
　材料には、ヤング率、その形状（縦、横、長さ）、質量によって決まる固有振動があり、これを共振周波数と呼ぶ。この共振周波数は、他の材料と接触したり、あるいは、ガス吸着などによる質量変化に応じてシフトする。そのため、この変化から、接触した材料の等価ばね定数や吸着したガスの質量を評価できる。このような評価法を周波数変調法という。本研究でも、周波数変調法によって、単層MoS₂ナノリボンのばね定数を算出している。

^[*2] 長辺振動水晶振動子（LER）
　長辺振動水晶振動子（LER）は、細長い振動子（長さ約3 mm、幅約0.1 mm）を長辺方向に伸縮振動させることで、周波数変調法の原理で金属ナノ接点などの等価バネ定数（変位に対する力の傾き）を検出できる。特徴は、高い剛性（1×10⁵ N/m ）と高い共振周波数（1×10⁶ Hz ）である。特に、前者は、化学結合の剛性（等価バネ定数）測定に適しているだけでなく、小さい振幅による検出を可能とすることから、金属ナノ接点を壊すことなく弾性的な性質を得ることができ、さらには、原子分解能TEM 像も同時に得られる点で大きな利点をもつ。

^[*3] 【参考】「世界初！ 個々の原子間の結合強度の測定に成功―強くて伸びる白金原子の鎖状物質―」(2021年4月30日 JAISTからプレスリリース)
　https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2021/04/30-1.html

令和5年9月19日

化学修飾細菌を利用するがん光免疫療法の開発に成功

ポイント

• 天然の紅色光合成細菌の細胞表面を簡便に化学修飾可能な手法を開発
• 作製した化学修飾細菌は、免疫細胞の効果的な賦活化のみならず、高い腫瘍標的能を有し、近赤外光によって様々な機能を発現可能
• 当該化学修飾細菌の特性と近赤外レーザー光を組み合わせた、新たながん光免疫療法を開発

図1. 化学修飾細菌を利用するがん光免疫療法の概念

　近年、低酸素状態の腫瘍内部で選択的に集積・生育・増殖が可能な細菌を利用したがん標的治療に注目が集まっている。しかし、従来のがん細菌療法は、基本的には抗がん剤の運搬という、いわゆる従来型のドラッグデリバリーシステムの概念を出ない。また、薬効も十分であるとはいえない。さらに、従来のがん細菌療法は、抗がん活性を発現するためには、遺伝子工学を用いた微生物の操作・改変が必須である。米国や欧州ではヒトへの臨床試験が行われ第3相試験に進んでいる例もあるが、使用される細菌は、多くの場合、遺伝子組換えによって弱毒化したサルモネラ菌やリステリア菌であり、体内で再び強毒化するリスクを常に伴っている。

　本研究では、低酸素状態の腫瘍環境内で高選択的に集積・生育・増殖が可能で、かつ生体透過性の高い近赤外レーザー光^*1によって様々な機能を発現する非病原性かつ天然の紅色光合成細菌^*2の表面化学修飾法を開発した。また、当該化学修飾細菌の特性を活用することで体内の腫瘍を高選択的に検出し、効果的な免疫細胞（特にT細胞^*3）の賦活化、および標的部位のみを効果的に排除することが可能ながん光免疫療法を開発することに成功した。

　本研究を実現するために、がん細胞に対する傷害性の高いT細胞を賦活化可能な免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-L1抗体^*4）および生体適合性の高いポリエチレングルコール（PEG）脂質から成る機能性高分子複合体と、紅色光合成細菌を生理食塩水中で30分間混合し、洗浄するだけで、免疫賦活化作用と腫瘍標的能を有し、かつ生体透過性の高い近赤外レーザー光によって近赤外蛍光と熱を発現する化学修飾細菌を開発した（図2A）。また、当該細菌のこれらの特性を活用し、近赤外レーザー光照射と組み合わせることで、体内の腫瘍（大腸がん由来）を高選択的に検出し、光発熱作用と免疫の力によって標的部位を効果的に排除することが可能ながん光免疫療法を構築した（図2B、2C）。さらに、マウス大腸がん細胞、マウスマクロファージ細胞、ヒト正常肺細胞を用いた細胞毒性試験、ならびにマウスを用いた生体適合性試験（血液学的検査、組織学的検査など）を行った結果、いずれの検査からも化学修飾細菌そのものが生体に与える影響は極めて少ないことがわかった。

　これらの成果は、今回開発した簡便な細菌の表面化学修飾法が、がん光診断・治療法の基礎に成り得ることを示すだけでなく、界面化学、ナノ・マイクロテクノロジー、光学、微生物工学といった幅広い研究領域における材料設計の技術基盤として貢献することを期待させるものである。

　本成果は、2023年8月14日（現地時間）にナノテクノロジー分野の世界最高峰「Nano Today」誌（エルゼビア社発行）のオンライン版に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

【論文情報】

【用語説明】

令和5年8月29日

液体金属ナノ粒子を活用するがん光免疫療法の開発に成功

ポイント

• 免疫賦活化作用を有する多機能性の液体金属ナノ粒子の開発に成功
• 当該液体金属ナノ粒子がEPR効果により腫瘍に集積し、マウスに移植したがんの可視化と、免疫賦活化ならびに光熱変換によるがん治療が可能であることを実証
• 当該ナノ粒子と近赤外光を組み合わせた新たながん診断・治療技術の創出に期待

　ガリウム・インジウム（Ga/In）合金からなる室温で液体の金属（液体金属）は、高い生体適合性と優れた物理化学的特性を有することが知られており、とりわけナノ粒子化した液体金属をバイオメディカル分野に応用する研究に大きな注目が集まっている。都准教授の研究チームでも、免疫賦活化作用のある物質を液体金属に組み合わせ、がん患部に選択的に送り込むことができれば、免疫による高い抗腫瘍作用の発現が期待できるだけでなく、生体透過性の高い近赤外光^*2を用いることで、患部の可視化や光熱変換を利用した、新たながんの診断や治療が実現できるのではないかと考え、研究をスタートさせた。

図1. 近赤外光が液体金属ナノ粒子に当たり、免疫細胞
（T細胞と樹状細胞）を活性化している様子（イメージ）

　研究チームは、液体金属をがん患部まで送り、免疫細胞を賦活化させるために、液体金属表面に免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1抗体^*3）、免疫調整薬（イミキミド^*4）、蛍光試薬（インドシアニングリーン^*5）、ポリエチレングリコール-リン脂質複合体^*6を吸着させたナノ粒子の作製を試みた。Ga/In液体金属、イミキミド、インドシアニングリーン、ポリエチレングリコール-リン脂質複合体の混合物に超音波照射後、抗PD-L1抗体を添加し、一晩培養するだけで、球状ナノ粒子の構造を水中で安定的に維持可能な簡便なナノ粒子を形成できることを見出した。この方法で調製した液体金属ナノ粒子は、10日以上の粒径安定性を有していること、細胞に対し高い膜浸透性を有し毒性が無いこと、近赤外光照射により発熱が起こることが確認できたため、がん患部の可視化と治療効果について試験を行った。

　大腸がんを移植して1週間後のマウスに、液体金属ナノ粒子を投与し、24時間後に740～790 nmの近赤外光を当てたところ、がん患部だけが蛍光を発している画像が得られ、当該ナノ粒子がEPR効果^*7によりがん組織に取り込まれていることが分かった（図2A）。そこで、当該ナノ粒子が集積した患部に対して808 nmの近赤外光を照射したところ、免疫賦活化と光熱変換による効果で14日後には、がんを完全に消失させることに成功した（図2B）。

　さらに、液体金属ナノ粒子の細胞毒性と生体適合性を評価した。2種類の細胞［マウス大腸がん由来細胞（Colon-26）、ヒト胎児肺由来正常線維芽細胞（MRC5）］を培養する培養液中に、液体金属ナノ粒子を、添加量を変えて投与・分散させ、24時間後に細胞内小器官であるミトコンドリアの活性を指標として細胞生存率を測定した結果、細胞生存率の低下は見られず、細胞毒性はなかった。また、液体金属ナノ粒子をマウスの静脈から投与し、生体適合性を血液検査（1週間調査）と体重測定（約1ヵ月調査）により評価したが、いずれの項目でも液体金属ナノ粒子が生体に与える影響は極めて少ないことがわかった。

　これらの成果は、今回開発した液体金属ナノ粒子が、がん診断・免疫療法の基礎に成り得ることを示すだけでなく、ナノテクノロジー、光学、免疫学といった幅広い研究領域における材料設計の技術基盤として貢献することを十分期待させるものである。

　本成果は、ドイツの化学・生物系トップジャーナル「Advanced Functional Materials」誌（Wiley社発行）に7月28日（現地時間）に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

【論文情報】

【用語解説】

令和5年8月4日

"ROSE"ハンド：バラの花から着想を得た包み込むように掴むロボットハンドを開発

ポイント

• バラの花から着想を得て、物を包み込むように掴むソフトロボットハンドを開発した。
• ロボットハンドとして十分な把持力を持ちながら、素材にソフトマテリアルを使用することで把持物やその周辺を傷つけずに掴むことが可能である。
• ロボットハンド制御の複雑性を軽減させたシンプルな構造かつ優れた耐久力を持っており、多様な用途に使用できるため、幅広い分野での社会実装が期待される。

【研究の背景と目的】

　昨今、様々な分野でソフトハンドロボットが導入されている。特に、農業分野においては、ロボットハンドによる収穫作業の自動化が進められており、「農作物を傷つけずに収穫する」ための有用な手段として注目されている。
　農業用のロボットハンドとしては、デリケートな農作物を把持することが可能なものがすでに開発されているが、イチゴやモモといった特にデリケートな農作物を対象とした把持の結果は芳しくない。また、ロボットハンドの普及が進まない原因の一つとして、ロボットが高価であることが挙げられる。ソフトロボットを含めたこれまでのロボットハンドは、対象物に特化した専用のロボットハンドとして開発されており、それに加えて、高度なセンシングや制御を必要としている。そのため、開発コストが高まることでロボットハンドの価格が上昇し、導入コストに影響していると考えられる。
　本研究では、これらの課題を解決するため、"低価格であり、収穫物を傷つけない優しい把持が可能で、十分な力を持つロボットハンド"をコンセプトに、新しい農業用ロボットハンドの開発を目指した。さらに、農業だけでなく他分野での活用を視野に入れた、対象物を選ばず、また把持物とその周辺を傷つけずに把持することができるロボットハンドの実現を目指した。

【研究の内容】

■アイデア：
　設計概念として、１）収穫物を傷つけないためにソフトマテリアルを用いる、2）ロボットハンドの制御を簡素化する、3）製作コストを低くする、4）対象物を選ばず汎用性に優れた把持を実現する、ことを目指した。以上を踏まえ、本研究で提案したバラの花の機能と美しさに着想を得たROSE（ROtation-based-Squeezing grippEr）ロボットハンド（以下、ROSEロボットハンド）は、大面積接触と閉じた構造を特徴とし、より優しい把持接触と汎用的な把持性能を実現した（図１、２）。
　具体的に、ROSEロボットハンドでは、柔らかい素材であるソフトマテリアルを使用したスキンを作成し、樹脂製の軸部分の回転により動作するシンプルな機構を提案した。これにより、把持物を傷つけず、かつ制御の複雑さを軽減することに成功した。また、少量のソフトマテリアルと樹脂素材を用いた回転部分を3Dプリントにより形成することで安価に製作できる。さらに、ROSEロボットハンドの空間を閉じようとする動作により、単純な把持のみならず掴む動作も行えるため、把持対象が限定されない。

図１：開発したROSEロボットハンド

図２：設計概念

■特徴：
　図２のように、ROSEロボットハンドの先端は半球の頂点を押し込み、窪ませた様な形状をしている。この窪みの底を軸とし、外側のスキンとこの軸を逆方向に回転させることでスキンにねじれを発生させ、それが窪んだ空間を閉じるように動作し把持を可能としている。従来の人の指を模倣したようなソフトロボットハンドでは適切な姿勢制御が必要であるが、ROSEロボットハンドは大面積接触と閉じた構造により、様々な対象物の把持を可能としている。特に、従来のロボットハンドでは困難であった油に浸した対象物の把持が可能であることが実験で示された（図３）。

図３：オリーブオイルタンクから浸したゆで卵の把持の様子

■動作ビデオ（YouTubeへリンク）：https://youtu.be/E1wAI09LaoY　

■他の技術との差：
　前述したように、農業用ロボットハンドの課題の一つとして、収穫物を傷つけず、かつ潰さずに収穫することが挙げられる。この課題を解決するために様々な農業用ロボットハンドが開発されているが、特定の農作物の収穫に限られたものが多く、高価な導入コストという問題までは完全に解決できていない。
　一方、このROSEロボットハンドは、対象物を選ばない把持が特徴である。通常のソフトロボットハンドは制御が難しいが、ROSEロボットハンドはそのシンプルな機構によりこの種の課題を解決した。例えば、農業用ロボットハンドでは、主に人の指を模したロボットハンドが多く使用されるが、把持の際に対象物の形状や柔らかさなどによって制御を工夫しなければならない。ROSEロボットハンドは、空間を閉じる動作により包み込むような把持を行うため、対象物によって制御を変える必要がなく、対象物を選ばずに把持することが可能である。結果として、導入コストの軽減につながると考えられる。

　また、ROSEロボットハンドは、耐久性に優れている。耐久実験として、「把持対象物の上空からスタート→対象物まで下降→把持→持ち上げ→再び元の対象物があったところまで下降→把持解除→スタート地点へ戻る」という一連の流れを繰り返し行った。その結果、40万回の把持動作に成功した。それ以降は、スキンが破損したものの把持力の低下は見られなかった（図４a）。
　さらに、把持した状態での引張強さを測定指標とし、把持力の測定を行った。ROSEロボットハンドが物体を掴み、保持し続けたままで、ROSEロボットハンドにかかる垂直方向の荷重を増加させ、破損するまでの荷重を計測した。その結果、平均400Nの荷重に耐えられることが分かり、耐久性が十分であることが確認できた（図4b）。
　このように、従来のソフトロボットハンドの課題の一つとして挙げられる耐久性も十分に備えており、ROSEロボットハンドは他の技術と差別化できる優れたソフトロボットハンドである。

（a）

図４：（a）繰り返し動作による耐久実験の様子
　　　（b）把持力の測定の様子

（b）

　本研究成果は、2023年7月10日から14日まで韓国で開催の国際会議Robotics: Science and Systems (RSS2023)で発表された。

　なお、本研究は、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST)・戦略的創造研究推進事業さきがけ「IoTが拓く未来」研究領域(JPMJPR2038) （研究課題「タッチIoT : 触れるインターネット実現のための肌感覚送受信機の開発」）の支援を受け行った。

【波及効果・今後の展開】

　従来のロボットハンドは把持が対象物に特化しており、精緻であるが汎用性に優れていなかった。これは、対象物や周辺に危害を加えないために必要不可欠な要素として、対象物によって特定のセンシングや制御を設定していたためでもある。しかし、昨今のソフトロボティクス研究の発展により、新たな機構を持つソフトロボットハンドが開発されている。ソフトロボットハンドは、柔らかい素材や空気などを使用した機構などが多く、制御面の工夫が強みである。ROSEロボットハンドもその一つであり、他のソフトロボットハンド同様に、今後需要が増加していくと考えられる。
　ここで、本提案技術が想定する製品・サービスとして、次の二つを挙げる。第一に、果物の種類を選ばずに収穫作業を代替するロボットである。第二に、被介護者のQOL（Quality of life）を向上させるための生活支援介護ロボットである。本提案技術の汎用性を基に、幅広い分野でこれらの製品と新たなサービスを提供することで、ソフトロボットハンドの普及促進が期待される。

【論文情報等】

令和5年7月14日

三菱マテリアル株式会社 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学

固体電解質薄膜トランジスタを用いたバイオセンサの製品化に着手
～短時間で複数の核酸・病原体を同時に検出～

　三菱マテリアル株式会社と北陸先端科学技術大学院大学（石川県能美市） バイオ機能医工学研究領域の高村禅教授、廣瀬大亮助教は、共同で新規の固体電解質薄膜トランジスタを用いたバイオセンサを開発し、実用化に向けた製品開発に着手しました。
　医療の分野における遺伝子検査では、一般的にPCR(Polymerase Chain Reaction）法など核酸を増幅して検査する方法が用いられていますが、検査機器が高価であり、また、大型のため用途が限定されています。
　三菱マテリアルでは、従来より金属や酸化物など様々な材料に薄膜を形成するための研究開発を行っており、湿式成膜による薄膜材料開発に関する高い技術力を有しています。このたびの共同開発ではその技術を応用し、検知部に独自に開発した固体電解質薄膜トランジスタを用いた新たなバイオセンサを開発しました（模式図参照）。
　本バイオセンサでは、微小な電荷による電圧変化を検出することでPCRなどの増幅法に比べて短時間で検査結果を得ることができます。また、微細加工技術を利用してセンサ素子を並列に複数個配列することができるため、複数の核酸・病原体の同時検出が可能となります。さらに、固体電解質薄膜トランジスタ自体が小さいため、バイオセンサの小型化が可能であり今後も用途の拡大が見込めます。
　今後は測定可能な核酸の種類を拡張するとともに、複数の種類を含む病原体を同時に検出可能なセンサの製品化に取り組み、実用化に向けた製品開発を推進します。
　三菱マテリアルグループは、「人と社会と地球のために」という企業理念のもと、これからも非鉄金属素材およびライフヘルスケア分野に付加価値の高い製品の開発・提供を通じて、豊かな社会の構築に貢献してまいります。

新開発のバイオセンサ

【性能】
　固体電解質薄膜トランジスタの表面に負の電荷を有する核酸が特異的に吸着した場合、表面電荷の変化が生じ、変化に対応した電圧変化を大きなシグナルとして読み取ることが可能です。(図１参照)

図1 　新規開発品によるシグナル増強について

　固体電解質薄膜トランジスタを用いて、大腸菌に含まれる稀薄な核酸について、増幅することなく検出できることを確認しました。（図２参照）。

図2 　大腸菌検出結果

【関連情報】
　本リリースで紹介している固体電解質薄膜トランジスタは、以下のJournalに掲載されています。
Journal of Applied Physics 127, 064504 (2020)

令和5年5月19日

阿吽の呼吸で癌を倒す！
－灯台下暗し：最強の薬は腫瘍の中に隠されていた－

ポイント

• 腫瘍組織から強力な抗腫瘍作用のある複数の細菌（A-gyo、UN-gyo、AUNと命名）の単離に成功
• なかでもAUN（A-gyoとUN-gyoからなる複合細菌）は、様々な癌腫に対して高い抗腫瘍活性を示すだけでなく、近赤外光を照射すると、標的とする腫瘍内で強い蛍光を発現

　近年、低酸素状態の腫瘍内部で選択的に集積・生育・増殖が可能な細菌を利用した癌標的治療に注目が集まっている。しかし、従来の癌細菌療法は、基本的には抗癌剤の運搬という、いわゆる従来型のドラッグデリバリーシステムの概念を出ない。また、薬効も十分であるとはいえない。さらに、従来の癌細菌療法は、抗癌活性を発現するためには、遺伝子工学を用いた微生物の操作・改変が必須である。なお、米国や欧州ではヒトへの臨床試験が行われ第3相試験に進んでいる例もあるが、使用される細菌は、多くの場合、遺伝子組換えによって弱毒化したサルモネラ菌やリステリア菌であり、体内で再び強毒化するリスクを常に伴っている。

　一方、腫瘍組織内に細菌が存在していることは古くから知られており、近年の研究では、腫瘍の種類ごとに独自の細菌叢が保有されていることが分かっている。また、このような腫瘍内細菌叢が抗癌剤の補助あるいは阻害の要因になっていることも明らかになっている。しかし、腫瘍内から直接細菌を取り出し、細菌そのものを癌の治療薬として活用する研究は皆無であった。

　本研究では、マウス生体内の大腸癌由来腫瘍組織から主に3種類の細菌の単離・同定に成功し、これらの細菌にA-gyo（阿形；Proteus mirabilis^*1）、UN-gyo（吽形；Rhodopseudomonas palustris^*2）、そしてAUN（阿吽；A-gyoとUN-gyoから成る複合細菌）とそれぞれ命名した（図1）。これらの細菌を、大腸癌を皮下移植した担癌モデルマウスの尾静脈に投与したところ、低酸素状態の腫瘍環境内で高選択的に集積・生育・増殖が可能で、かつ高い抗腫瘍効果を示すことを発見した。とりわけ、AUNは、単回投与にも関わらず、A-gyoとUN-gyoの協奏作用により細胞障害性の免疫細胞を効果的に賦活化し、大腸癌、肉腫（サルコーマ）、転移性肺癌、薬物耐性乳腺癌といった様々な癌種に対して強力な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった（図2A）。また、AUNは、生体透過性の高い近赤外光^*3によって標的とする腫瘍内で近赤外蛍光を発現することが分かった（図2B）。さらに、マウスを用いた生体適合性試験（血液学的検査、組織学的検査、細菌コロニーアッセイなど）を行った結果、いずれの検査からもAUNそのものが生体に与える影響は極めて少ないことが分かった。
　これらの成果は、今回発見した細菌を用いた癌の診断・治療法の基礎に成り得るだけでなく、細菌学や腫瘍微生物学などの研究領域への新しい概念の創出として貢献することを期待させるものである。

　本成果は、学際的オープンアクセスジャーナル「Advanced Science」誌（Wiley社発行）のオンライン版に2023年5月8日に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

図1. AUN（A-gyoとUN-gyoから成る複合細菌）がまさに
"阿吽の呼吸"によって癌細胞を倒している様子（イメージ）

図2.　(A) AUNによる抗腫瘍効果（腫瘍は完全消失）
(B) AUNの標的腫瘍内における蛍光特性

【論文情報】

【用語解説】

令和5年5月8日