阿吽の呼吸で癌を倒す！
－灯台下暗し：最強の薬は腫瘍の中に隠されていた－

ポイント

• 腫瘍組織から強力な抗腫瘍作用のある複数の細菌（A-gyo、UN-gyo、AUNと命名）の単離に成功
• なかでもAUN（A-gyoとUN-gyoからなる複合細菌）は、様々な癌腫に対して高い抗腫瘍活性を示すだけでなく、近赤外光を照射すると、標的とする腫瘍内で強い蛍光を発現

　近年、低酸素状態の腫瘍内部で選択的に集積・生育・増殖が可能な細菌を利用した癌標的治療に注目が集まっている。しかし、従来の癌細菌療法は、基本的には抗癌剤の運搬という、いわゆる従来型のドラッグデリバリーシステムの概念を出ない。また、薬効も十分であるとはいえない。さらに、従来の癌細菌療法は、抗癌活性を発現するためには、遺伝子工学を用いた微生物の操作・改変が必須である。なお、米国や欧州ではヒトへの臨床試験が行われ第3相試験に進んでいる例もあるが、使用される細菌は、多くの場合、遺伝子組換えによって弱毒化したサルモネラ菌やリステリア菌であり、体内で再び強毒化するリスクを常に伴っている。

　一方、腫瘍組織内に細菌が存在していることは古くから知られており、近年の研究では、腫瘍の種類ごとに独自の細菌叢が保有されていることが分かっている。また、このような腫瘍内細菌叢が抗癌剤の補助あるいは阻害の要因になっていることも明らかになっている。しかし、腫瘍内から直接細菌を取り出し、細菌そのものを癌の治療薬として活用する研究は皆無であった。

　本研究では、マウス生体内の大腸癌由来腫瘍組織から主に3種類の細菌の単離・同定に成功し、これらの細菌にA-gyo（阿形；Proteus mirabilis^*1）、UN-gyo（吽形；Rhodopseudomonas palustris^*2）、そしてAUN（阿吽；A-gyoとUN-gyoから成る複合細菌）とそれぞれ命名した（図1）。これらの細菌を、大腸癌を皮下移植した担癌モデルマウスの尾静脈に投与したところ、低酸素状態の腫瘍環境内で高選択的に集積・生育・増殖が可能で、かつ高い抗腫瘍効果を示すことを発見した。とりわけ、AUNは、単回投与にも関わらず、A-gyoとUN-gyoの協奏作用により細胞障害性の免疫細胞を効果的に賦活化し、大腸癌、肉腫（サルコーマ）、転移性肺癌、薬物耐性乳腺癌といった様々な癌種に対して強力な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった（図2A）。また、AUNは、生体透過性の高い近赤外光^*3によって標的とする腫瘍内で近赤外蛍光を発現することが分かった（図2B）。さらに、マウスを用いた生体適合性試験（血液学的検査、組織学的検査、細菌コロニーアッセイなど）を行った結果、いずれの検査からもAUNそのものが生体に与える影響は極めて少ないことが分かった。
　これらの成果は、今回発見した細菌を用いた癌の診断・治療法の基礎に成り得るだけでなく、細菌学や腫瘍微生物学などの研究領域への新しい概念の創出として貢献することを期待させるものである。

　本成果は、学際的オープンアクセスジャーナル「Advanced Science」誌（Wiley社発行）のオンライン版に2023年5月8日に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

図1. AUN（A-gyoとUN-gyoから成る複合細菌）がまさに
"阿吽の呼吸"によって癌細胞を倒している様子（イメージ）

図2.　(A) AUNによる抗腫瘍効果（腫瘍は完全消失）
(B) AUNの標的腫瘍内における蛍光特性

【論文情報】

【用語解説】

令和5年5月8日